Описание
Источник публикации
Директива на русском языке подготовлена для публикации в системах ИС NORMPROD.
В данном виде Директива на английском языке опубликована не была.
Первоначальный текст Директивы на английском языке опубликована в Official Journal of the European Union N L 50. 20.2.2004. P. 28 (/template/go.php?url=https://eur-lex.europa.eu/).
Примечание к документу
Данная редакция документа вступила в силу 26 июля 2019 года (официальный сайт законодательства Европейского Союза /template/go.php?url=https://eur-lex.europa.eu/ по состоянию на 09.03.2021). Россия не участвует.
Первоначальная редакция данного документа вступила в силу 11 марта 2004 года (официальный сайт законодательства Европейского Союза /template/go.php?url=https://eur-lex.europa.eu/ по состоянию на 09.03.2021). Россия не участвует.
В информационный банк включен данный документ с изменениями и дополнениями от 11.03.2009.
Название документа
Директива N 2004/9/ЕС Европейского парламента и Совета Европейского Союза
"О проверке и подтверждении надлежащей лабораторной практики (GLP) (кодифицированная версия)" [рус., англ.]
(Вместе с "Корреляционной таблицей")
(Принята в г. Страсбурге 11.02.2004)
(с изм. и доп. от 20.06.2019)
Договаривающиеся стороны
Директива N 2004/9/ЕС Европейского парламента и Совета Европейского Союза
"О проверке и подтверждении надлежащей лабораторной практики (GLP) (кодифицированная версия)" [рус., англ.]
(Вместе с "Корреляционной таблицей")
(Принята в г. Страсбурге 11.02.2004)
(с изм. и доп. от 20.06.2019)
[неофициальный перевод]
<1>ЕВРОПЕЙСКИЙ СОЮЗ
ЕВРОПЕЙСКОГО ПАРЛАМЕНТА И СОВЕТА ЕС
О ПРОВЕРКЕ И ПОДТВЕРЖДЕНИИ НАДЛЕЖАЩЕЙ
ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ (GLP)
<2>(КОДИФИЦИРОВАННАЯ ВЕРСИЯ)
(Страсбург, 11 февраля 2004 года)
(Действие Директивы распространяется
на Европейское экономическое пространство)
(Текст в редакции Регламента (ЕС) 219/2009
Европейского Парламента и Совета ЕС
от 11 марта 2009 г.
<3>, Регламента (ЕС) 2019/1243
Европейского Парламента и Совета ЕС от 20 июня 2019 г. <4>)
--------------------------------
<1> Перевод Проничевой Е.Ю., Новиковой Е.В.
<2> Directive 2004/9/EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP). Опубликована в Официальном Журнале (далее - ОЖ) N L 50, 20.2.2004, стр. 28.
<3> ОЖ N L 87, 31.3.2009, стр. 109.
<4> ОЖ N L 198, 25.07.2019, стр. 241.
Европейский Парламент и Совет Европейского Союза,
Руководствуясь Договором об учреждении Европейского Сообщества, и, в частности, Статьей 95 Договора,
На основании предложения Европейской Комиссии,
Руководствуясь Заключением Европейского комитета по экономическим и социальным вопросам
<*>,
--------------------------------
<*> ОЖ N C 85, 8.4.2003, стр. 137.
Действуя в соответствии с процедурой, установленной в
Статье 251 Договора
<*>,
--------------------------------
<*> Заключение Европейского Парламента от 1 июля 2003 г. (еще не опубликованное в ОЖ) и Решение Совета ЕС от 20 января 2004 г.
принимая во внимание, что:
(1) В Директиву 88/320/ЕЭС Совета ЕС от 7 июня 1988 г. о проверке и подтверждении надлежащей лабораторной практики (GLP)
<*> несколько раз вносились существенные изменения. В интересах ясности и рациональности указанная Директива должна быть кодифицирована.
--------------------------------
<*> ОЖ N L 145, 11.6.1988, стр. 35. Текст в редакции Регламента (ЕС) 1882/2003 Европейского Парламента и Совета ЕС (ОЖ N L 284, 31.10.2003, стр. 1).
(2) Применение стандартизированных организационных процессов и условий, здесь и далее именуемых "надлежащей лабораторной практикой" (GLP), при которых планируются, осуществляются, описываются и публикуются доклинические лабораторные исследования химических веществ в целях защиты человека, животных и окружающей среды, способствует повышению доверия государств-членов ЕС к качеству полученных результатов исследований.
(3) В Приложении 2 к своему Решению от 12 мая 1981 г. о взаимном принятии данных при оценке химических веществ Совет организации экономического сотрудничества и развития (OECD) одобрил
принципы надлежащей лабораторной практики, которые приняты на территории Сообщества и указаны в
Директиве 2004/10/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 11 февраля 2004 г. о гармонизации законодательных, регламентарных и административных положений, связанных с применением принципов надлежащей лабораторной практики и подтверждением их применения при проведении исследований химических веществ
<*>.
--------------------------------
<*> См. стр. 44 настоящего ОЖ.
(4) При проведении исследований химических веществ желательно не тратить время квалифицированных специалистов и ресурсы исследовательских лабораторий на дублирование тестов в связи с различиями в сложившейся лабораторной практике различных государств-членов ЕС. Это особенно относится к защите животных, которая требует ограничения числа экспериментов на животных согласно Директиве 86/609/ЕЭС Совета ЕС от 24 ноября 1986 г. о сближении законодательных, регламентарных и административных положений государств-членов ЕС относительно защиты животных, используемых для экспериментальных и других научных целей
<*>. Взаимное признание результатов исследований, проведенных с использованием стандартных и общепризнанных методов, является необходимым условием для снижения числа экспериментов в данной области.
--------------------------------
<*> ОЖ N L 358, 18.12.1986, стр. 1.
(5) Однако в целях обеспечения признания результатов исследований, полученных лабораториями в одном государстве-члене ЕС, другим государством-членом ЕС необходимо предусмотреть гармонизированную систему проверки исследований и лабораторий для того, чтобы убедиться, что они работают согласно требованиям GLP.
(6) Государствам-членам ЕС следует уполномочить соответствующие органы на осуществление функций по мониторингу соответствия требованиям GLP.
(7) Комитет, члены которого будут назначаться государствами-членами ЕС, будет способствовать Европейской Комиссии в техническом применении настоящей Директивы, а также будет взаимодействовать с ней в рамках содействия свободному перемещению товаров за счет взаимного признания государствами-членами ЕС процедуры мониторинга соответствия требованиям GLP. Для этой цели должен использоваться Комитет, учрежденный Директивой 67/548/ЕЭС Совета ЕС от 27 июня 1967 г. о сближении законодательных, регламентарных и административных положений, связанных с классификацией, упаковкой и маркировкой опасных веществ
<*>.
--------------------------------
<*> ОЖ N 196, 16.8.1967, стр. 1. Текст в редакции Регламента (ЕС) 807/2003 Совета ЕС (ОЖ N L 122, 16.5.2003, стр. 36).
(8) Указанный Комитет может содействовать Европейской Комиссии не только в применении настоящей Директивы, но также и в обмене информацией и опытом в данной области.
(9) Меры, необходимые для имплементации настоящей Директивы, должны быть приняты в соответствии с Решением 1999/468/ЕС Совета ЕС от 28 июня 1999 г., устанавливающим процедуру осуществления полномочий, которыми наделена Европейская Комиссия
<*>.
--------------------------------
<*> ОЖ N L 184, 17.7.1999, стр. 23.
(10) Настоящая Директива действует без ущерба обязательствам государств-членов ЕС по соблюдению сроков, установленных для преобразования в национальное право директив, указанных в Приложении II,
Части B,
Приняли настоящую Директиву:
1. Настоящая Директива применяется к проверке и подтверждению организационных процессов и условий, при которых планируются, осуществляются, описываются и публикуются доклинические лабораторные исследования любых химических веществ (например, косметики, промышленных химикатов, лекарственных средств, пищевых добавок, пищевых добавок для животных, пестицидов), проводимые согласно правилам и инструкциям в целях определения влияния таких веществ на человека, животных и окружающую среду.
2. Для целей настоящей Директивы под "надлежащей лабораторной практикой" (GLP) понимается лабораторная практика, полученная в соответствии с принципами, установленными в Директиве 2004/10/ЕС.
3. Настоящая Директива не затрагивает интерпретацию и оценку результатов исследований.
1. С использованием процедуры, установленной в
Статье 3, государствам-членам ЕС надлежит проверять соответствие GLP всех исследовательских лабораторий, находящихся на территории соответствующего государства-члена ЕС и заявляющих об использовании GLP при проведении исследований химических веществ.
2. Если положения
параграфа 1 соблюдены, а результаты проверки и подтверждения признаны удовлетворительными, соответствующее государство-член ЕС вправе одобрить заявление лаборатории о том, что сама лаборатория и исследования, которые ей проводятся, соответствуют GLP, путем внесения следующей записи: "Оценка соответствия GLP согласно Директиве 2004/9/ЕС от ... (дата)".
1. Государствам-членам ЕС следует назначить орган, ответственный за проверку лабораторий, находящихся на территории соответствующего государства, а также исследований, проводимых указанными лабораториями, на соответствие GLP.
2. Органы, указанные в
параграфе 1, должны проводить проверки лабораторий и исследований в соответствии с положениями, содержащимися в
Приложении I.
1. Каждый год государства-члены ЕС должны составлять отчет об имплементации GLP на их территории.
Указанный отчет должен содержать перечень проверенных лабораторий, даты проведения таких проверок и краткое содержание выводов, сделанных по их результатам.
2. Отчеты должны направляться Европейской Комиссии каждый год не позднее 31 марта. Европейская Комиссия должна доводить указанные отчеты до сведения Комитета, указанного в
Статье 7(1). Комитет вправе запросить дополнительную информацию, помимо той, что указана в
параграфе 1 настоящей Статьи.
3. Государства-члены ЕС должны убедиться в том, что информация, составляющая коммерческую тайну, и иная конфиденциальная информация, к которой они получают доступ в процессе осуществления деятельности по мониторингу соответствия GLP, передается исключительно Европейской Комиссии, национальным регулятивным и уполномоченным органам, а также лаборатории или спонсору исследования, непосредственно заинтересованным в проверке конкретной лаборатории или конкретных исследований.
4. Наименования лабораторий, подвергшихся проверке со стороны уполномоченного органа, статус их соответствия GLP и даты проведения проверок лабораторий или исследований не признаются конфиденциальной информацией.
1. Без ущерба действию
Статьи 6 результаты проверок лабораторий и исследований на предмет соответствия GLP, полученные одним государством-членом ЕС, являются обязательными для других государств-членов ЕС.
2. Если государство-член ЕС придет к выводу, что лаборатория, находящаяся на его территории и заявляющая о соответствии GLP, на самом деле не соответствует GLP до такой степени, что целостность и достоверность исследований, которые она проводит, не гарантируются, оно должно уведомить об этом Европейскую комиссию. Европейская Комиссия в свою очередь должна уведомить об этом другие государства-члены ЕС.
1. Если государство-член ЕС имеет достаточные основания полагать, что лаборатория, находящаяся в другом государстве-члене ЕС и заявляющая о соответствии GLP, провела исследования не в соответствии с GLP, оно вправе запросить дополнительную информацию у указанного государства-члена ЕС и, в частности, вправе запросить проведение проверки исследования по возможности вместе с повторной проверкой лаборатории.
Если заинтересованные государства-члены ЕС не могут прийти к согласию, соответствующие государства-члены ЕС должны незамедлительно уведомить об этом другие государства-члены ЕС и Европейскую Комиссию с обоснованием причин, на которых основано их решение.
2. Европейская Комиссия должна в максимально короткие сроки рассмотреть причины, указанные государствами-членами ЕС, совместно с Комитетом, упомянутым в
Статье 7(1); затем ей следует принять соответствующие меры согласно процедуре, указанной в
Статье 7(2). При этом она вправе запросить экспертные заключения уполномоченных органов соответствующих государств-членов ЕС.
3. Европейская Комиссия вправе принимать делегированные акты в соответствии со
Статьей 6a для внесения изменений в настоящую Директиву в целях разрешения вопросов, указанных в
параграфе 1. Изменения Приложения I не должны изменять его характера предоставления руководства в отношении порядка мониторинга соответствия GLP и в отношении проведения проверок испытательных лабораторий и аудита исследований.
1. На Европейскую Комиссию возлагаются полномочия по принятию делегированных актов в соответствии с условиями, установленными в настоящей Статье.
2. На Европейскую Комиссию возлагаются полномочия по принятию делегированных актов, указанных в
Статье 6(3) и
Статье 8(2), на срок пять лет начиная с 26 июля 2019 г. Европейская Комиссия должна составить отчет в отношении делегирования полномочий как минимум за девять месяцев до окончания пятилетнего срока. Делегирование полномочий автоматически продлевается на сроки идентичной продолжительности, если Европейский Парламент или Совет ЕС не представили возражений против указанного продления как минимум за три месяца до окончания каждого срока.
3. Европейский Парламент или Совет ЕС могут в любое время отменить делегирование полномочий, указанных в
Статье 6(3) и
Статье 8(2). Решение об отмене прекращает делегирование полномочий, определенных в таком решении. Оно вступает в силу на следующий день после опубликования решения в
Официальном Журнале Европейского Союза или в более поздний срок, определенный в решении. Оно не должно влиять на действительность делегированных актов, уже вступивших в силу.
4. До принятия делегированного акта Европейская Комиссия должна проконсультироваться с экспертами, назначенными каждым государством-членом ЕС в соответствии с принципами, установленными в Межинституциональном соглашении от 13 апреля 2016 г. по совершенствованию законодательной работы <*>.
--------------------------------
<*> ОЖ N L 123, 12.05.2016, стр. 1.
5. После принятия делегированного акта Европейская Комиссия должна уведомить об этом одновременно Европейский Парламент и Совет ЕС.
6. Делегированный акт, принятый в соответствии со
Статьей 6(3) и
Статьей 8(2), вступает в силу, только если Европейский Парламент или Совет ЕС не представили возражений в течение двух месяцев с момента уведомления о таком акте Европейского Парламента и Совета ЕС или если до истечения указанного срока Европейский Парламент и Совет ЕС проинформировали Европейскую Комиссию о том, что они не будут представлять возражения. Указанный период должен быть продлен на два месяца по инициативе Европейского Парламента или Совета ЕС.
--------------------------------
<1> Часть пунктов Статьи удалена актами, вносящими изменения - прим. перевод.
1. Европейской Комиссии должен содействовать Комитет, учрежденный в соответствии со Статьей 29(1) Директивы 67/548/ЕЭС Совета ЕС
<*>, далее именуемый "Комитет".
--------------------------------
<*> ОЖ N 196, 16.8.1967, стр. 1.
2. Там, где делается ссылка на настоящий параграф, применяются Статьи 5 и 7 Решения 1999/468/ЕС с учетом положений Статьи 8 данного Решения.
Срок, указанный в Статье 5(6) Решения 1999/468/ЕС, устанавливается равным трем месяцам.
1. Комитет вправе рассмотреть любой вопрос, который будет поставлен перед ним его председателем, по собственной инициативе и по запросу представителя государства-члена ЕС, если этот вопрос касается имплементации настоящей Директивы, и, в частности:
- взаимодействия между органами, уполномоченными государствами-членами ЕС на решение технических и организационных вопросов, связанных с применением GLP, и
- обмена информацией о подготовке инспекторов.
2. Европейская Комиссия вправе принимать делегированные акты в соответствии со Статьей 6a, вносящей изменения в:
Директива 88/320/ЕЭС настоящим отменяется без ущерба обязательствам государств-членов ЕС в отношении сроков, установленных для преобразования указанной Директивы в национальное право согласно Приложению II,
Части B.
Ссылки на отмененную Директиву следует считать ссылками на настоящую Директиву и следует толковать их в соответствии с корреляционной
таблицей Приложения III.
Настоящая Директива вступает в силу на 20-й день со дня ее публикации в Официальном Журнале Европейского Союза.
Настоящая Директива адресована государствам-членам ЕС.
Совершено в Страсбурге 11 февраля 2004 г.
(Подписи)
Положения о проверке и подтверждении GLP, которые содержатся в
Частях A и
B, аналогичны положениям, изложенным в Приложениях I (Руководство по порядку осуществления мониторинга соответствия надлежащей лабораторной практике) и II (Руководство по проведению проверок испытательных лабораторий и аудита исследований) соответственно к Решению-Рекомендации Совета OECD по соответствию принципам надлежащей лабораторной практики (C(89)87 (в окончательной редакции)) от 2 октября 1989 г. в редакции Решения Совета OECD о внесении изменений в Приложения к Решению-Рекомендации Совета OECD по соответствию принципам надлежащей лабораторной практики от 9 марта 1995 г. (C(95)8 (в окончательной редакции)).
Часть A. ПЕРЕСМОТРЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПОРЯДКУ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
МОНИТОРИНГА СООТВЕТСТВИЯ GLP
В целях содействия взаимному признанию результатов исследований, полученных для представления в Регулятивные органы государств-членов OECD, необходима гармонизация процедур, применяемых для мониторинга соответствия GLP, для обеспечения сопоставимости таких процедур по качеству и точности. Целью настоящей части Приложения является обеспечение государств-членов ЕС подробным практическим руководством в отношении структуры, механизмов и процедур, которые им следует использовать при разработке национальных систем мониторинга соответствия GLP, с тем, чтобы указанные программы могли быть признаны в других государствах.
Установлено, что государства-члены ЕС будут применять принципы GLP и разрабатывать процедуры мониторинга соответствия ей согласно их национальной правовой и административной практике и согласно приоритетам, которые они отдают, например, первоначальному и последующему объемам исследований применительно к категориям химических веществ и типам тестирования. Так как государства-члены ЕС в связи с особенностями своего правового режима в отношении мониторинга химических веществ могут создать несколько органов мониторинга соответствия GLP, могут быть разработаны несколько программ мониторинга соответствия GLP. Нижеследующее руководство касается каждого из указанных органов и каждой из соответствующих программ.
К настоящей части данного Приложения применяются определения терминов, данные в принципах надлежащей лабораторной практики OECD, принятых Статьей 1 Директивы 2004/10/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС. Кроме того, применяются следующие определения:
- принципы GLP - принципы надлежащей лабораторной практики, которые соответствуют принципам надлежащей лабораторной практики OECD, принятым Статьей 1 Директивы 2004/10/ЕС,
- мониторинг соответствия GLP - периодические проверки испытательных лабораторий и/или аудит исследований с целью подтверждения соблюдения принципов GLP,
- (национальная) программа соответствия GLP - определенный порядок, установленный государством-членом ЕС для осуществления мониторинга соответствия GLP испытательных лабораторий на его территории с помощью проверок лабораторий и аудита исследований,
- (национальный) Орган мониторинга GLP - орган, учрежденный государством-членом ЕС и отвечающий за мониторинг соответствия GLP испытательных лабораторий на его территории, а также за выполнение иных функций, касающихся GLP, которые могут быть определены на национальном уровне. Следует отметить, что государством-членом ЕС может быть создано несколько таких органов,
- проверка испытательной лаборатории - инспекция на месте процедур и методик, используемых испытательной лабораторией, для оценки степени соответствия принципам GLP. В ходе инспекций проверяют структуру управления и порядок работы испытательной лаборатории, проводят собеседования с ключевыми техническими специалистами, оценивают качество и достоверность данных, полученных испытательной лабораторией, и готовят отчет,
- аудит исследования - сравнение первичных данных и соответствующих записей с промежуточным и заключительным отчетами с тем, чтобы определить, были ли первичные данные точно отражены в отчетах, а испытания проведены в соответствии с планом исследования и стандартными рабочими процедурами, а также с тем, чтобы получить дополнительную информацию, не представленную в отчете, и установить, не были ли использованы при формировании данных методики, способные повлиять на их достоверность,
- инспектор - лицо, которое проводит проверки испытательных лабораторий и аудиты исследований от имени (национального) Органа мониторинга GLP,
- статус соответствия GLP - степень соответствия испытательной лаборатории принципам GLP по оценке (национального) Органа мониторинга GLP,
- регулятивный орган - национальный орган, несущий юридическую ответственность за аспекты контроля химических веществ.
Компоненты процедур мониторинга соответствия надлежащей
лабораторной практике
Администрирование
Осуществление (национальной) программы соответствия GLP должно являться обязанностью надлежащим образом учрежденного, обладающего соответствующим юридическим статусом органа, укомплектованного компетентным персоналом и работающего в соответствии с определенными административными нормами.
Государства-члены ЕС должны:
- обеспечить существование непосредственной ответственности Органа мониторинга GLP за формирование компетентной "команды" инспекторов, обладающих необходимыми техническими/научными знаниями и опытом, либо существование единоличной ответственности указанного Органа за такую команду,
- публиковать документы, связанные с применением принципов GLP на их территории,
- публиковать документы, подробно описывающие (национальную) программу соответствия GLP, включая информацию о правовых и административных основах осуществления такой программы со ссылками на соответствующие опубликованные акты, нормативные документы (например, регламенты, кодексы практики), руководства по проведению проверок, инструкции, а также с указанием на периодичность проверок и/или критерии составления графиков проверок и т.д.,
- хранить записи об испытательных лабораториях, подвергшихся проверке (и их статусе соответствия GLP), и об исследованиях, подвергшихся аудиту, для национальных и для международных целей.
(Национальные) Органы мониторинга GLP будут иметь доступ к коммерчески значимой информации и в отдельных случаях будут вынуждены забирать документы, охраняемые коммерческой тайной, из испытательной лаборатории либо подробно ссылаться на них в своих отчетах.
Государства-члены ЕС должны:
- принять соответствующие положения о сохранении конфиденциальности не только инспекторами, но и любыми другими лицами, которые получат доступ к конфиденциальной информации в результате деятельности по мониторингу соответствия GLP,
- гарантировать, что в случае если не вся коммерчески важная и конфиденциальная информация была удалена из отчета, отчеты о проверках испытательных лабораторий и об аудитах исследований будут доступны только Регулятивным органам и в соответствующих случаях испытательным лабораториям, подвергшимся проверке или аудиту исследований, и/или спонсорам исследований.
(Национальные) Органы мониторинга GLP должны:
- гарантировать, что будет доступно достаточное число инспекторов.
Число необходимых инспекторов зависит от:
(a) количества испытательных лабораторий, включенных в (национальную) программу соответствия GLP;
(b) частоты пересмотра статуса соответствия GLP испытательных лабораторий;
(c) количества и сложности исследований, проводимых соответствующими испытательными лабораториями;
(d) количества специальных проверок и аудитов, запрашиваемых Регулятивными органами,
- гарантировать, что инспекторы имеют достаточную квалификацию и подготовку.
Инспекторы должны иметь квалификацию и практический опыт в области научных дисциплин, относящихся к испытаниям химических веществ. (Национальные) Органы мониторинга GLP должны:
(a) гарантировать, что предпринимаются меры для соответствующей подготовки инспекторов GLP с учетом их индивидуальной квалификации и опыта;
(b) поощрять консультации, в том числе при необходимости совместные учебные мероприятия с сотрудниками (национальных) Органов мониторинга GLP других государств-членов OECD, в целях содействия международной гармонизации при интерпретации и применении принципов GLP, а также при мониторинге соответствия указанным принципам,
- гарантировать, что штат инспекторов, в том числе эксперты, работающие по контракту, не имеют финансовых или иных интересов в отношении проверяемых испытательных лабораторий, исследований, подвергающихся аудиту, или фирм, спонсирующих такие исследования,
- обеспечить инспекторов соответствующими средствами идентификации (например, идентификационными картами).
Инспекторы могут:
- работать в (национальном) Органе мониторинга GLP в качестве постоянного сотрудника;
- работать в качестве постоянного сотрудника в Органе, не связанном с (национальным) Органом мониторинга GLP; либо
- быть наняты по контракту или каким-либо иным образом (национальным) Органом мониторинга GLP для осуществления проверок испытательных лабораторий или аудита исследований.
В последних двух случаях (национальный) Орган мониторинга GLP должен нести полную ответственность за определение статуса соответствия испытательных лабораторий и за качество/приемлемость аудита исследования, а также за принятие возможных мер, основанных на результатах проверки испытательной лаборатории или аудита исследования.
(Национальные) программы соответствия GLP
Мониторинг соответствия GLP направлен на то, чтобы установить, применяли ли испытательные лаборатории принципы GLP при проведении исследований, а также способны ли они гарантировать, что полученные данные имеют надлежащее качество. Как отмечалось выше, государства-члены ЕС должны публиковать подробную информацию о своих (национальных) программах соответствия GLP. Такая информация должна, в частности:
- определить область и сферу действия Программы.
(Национальная) Программа мониторинга GLP может касаться либо ограниченного диапазона химических веществ, например, промышленных химических веществ, пестицидов, фармацевтических препаратов и т.д., либо всех химических веществ. Область мониторинга соответствия должна быть определена в отношении категорий химических веществ и в отношении типов исследований, которые проводятся с указанными веществами, например, физических, химических, токсикологических и/или экотоксикологических;
- содержать указание на то, каким образом испытательные лаборатории подпадают под действие Программы.
Применение Принципов GLP в отношении данных, касающихся медицинской и экологической безопасности, полученных в регулятивных целях, может быть обязательным. Должен быть разработан механизм, с помощью которого (национальный) Орган мониторинга соответствия GLP мог бы осуществлять мониторинг соответствия испытательных лабораторий принципам GLP,
- содержать информацию о категориях проверок испытательных лабораторий и аудитов исследований.
(Национальная) Программа соответствия GLP должна предусматривать:
(a) проверки испытательных лабораторий. Указанные проверки включают в себя общие инспекции испытательной лаборатории и аудит одного или нескольких текущих или завершенных исследований;
(b) специальные проверки испытательных лабораторий и специальный аудит исследований по запросу Регулятивного органа, например, вызванному запросом, связанным с представлением данных в Регулятивный орган,
- содержать полномочия инспекторов по посещению испытательных лабораторий и указание на право доступа к данным, хранящимся в испытательных лабораториях (в том числе, к образцам, SOPs (стандартным операционным процедурам), иной документации и т.д.).
Хотя инспекторы, как правило, не будут стремиться к посещению испытательных лабораторий против желания руководства лаборатории, могут возникнуть обстоятельства, когда посещение испытательной лаборатории и доступ к данным будут необходимы для защиты здоровья населения и окружающей среды. Для таких случаев должны быть четко определены полномочия, имеющиеся у (национального) Органа мониторинга GLP,
- содержать описание процедуры проверки испытательной лаборатории и аудита исследований для подтверждения соответствия GLP.
В документации должны быть указаны процедуры, которые будут использоваться для проверки организационных процессов и условий, при которых планируются, выполняются, контролируются и регистрируются исследования. Руководство по таким процедурам содержится в
Части B настоящего Приложения;
- содержать описание мер, которые могут быть приняты для последующей проверки испытательных лабораторий и последующего аудита исследований.
Последующие проверки испытательных лабораторий и последующий
аудит исследований
По окончании проверки испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор должен подготовить письменный отчет о результатах.
Государствам-членам ЕС надлежит принять меры в тех случаях, когда во время или после проведения проверки испытательной лаборатории либо аудита исследования были выявления отступления от принципов GLP. Соответствующие меры должны быть описаны в документах (национального) Органа мониторинга GLP.
Если в результате проверки испытательной лаборатории или аудита исследования были выявлены только незначительные отступления от принципов GLP, лаборатории должно быть предписано устранить указанные незначительные отступления. В соответствующий период времени инспектору необходимо вернуться в лабораторию для того, чтобы убедиться, что отступления были устранены.
Если отступления не обнаружены либо обнаружены только незначительные отступления, (национальный) Орган мониторинга GLP вправе:
- составить заключение о том, что испытательная лаборатория была проверена и признана действующей в соответствии с принципами GLP. В заключении должны быть указаны даты проведения проверок и в соответствующих случаях категории исследований, подвергшихся аудиту при соответствующей проверке. Указанное заключение может быть использовано для получения информации (национальными) Органами мониторинга GLP других государств-членов OECD, и/или
- представить подробный отчет о результатах в Регулятивный орган, запросивший проведение аудита исследования.
Если обнаружены серьезные отступления, меры, принимаемые (национальным) Органом мониторинга GLP, будут зависеть от конкретных обстоятельств каждого дела, а также от законодательных и административных положений, в соответствии с которыми в их государстве осуществляется мониторинг соответствия GLP. Меры, которые могут быть приняты, включают в себя, но не ограничиваются следующим:
- составление заключения с подробным описанием несоответствий или ошибок, которые были выявлены и которые могут повлиять на достоверность исследований, проведенных испытательной лабораторией;
- составление рекомендаций Регулятивному органу в отношении отмены результатов исследований;
- приостановление проверок испытательной лаборатории или аудита исследований и, например, если это возможно с административной точки зрения, исключение испытательной лаборатории из (национальной) программы соответствия GLP или из любого существующего перечня или реестра испытательных лабораторий, подлежащих проверкам на соответствие GLP;
- требование о приобщении к конкретным отчетам о проведенных исследованиях заключения, подробно описывающего обнаруженные отступления;
- возбуждение судебного разбирательства, если это оправдано при существующих обстоятельствах и если законодательство и административные процедуры позволяют это сделать.
Проблемы либо расхождения во мнениях между инспекторами и администрацией испытательной лаборатории обычно должны разрешаться в процессе проверки испытательной лаборатории либо аудита исследования. Однако не во всех случаях возможно достижение согласия. Должна быть предусмотрена процедура, с помощью которой испытательная лаборатория могла бы представить свои замечания относительно результатов проверки испытательной лаборатории или аудита исследования в рамках мониторинга соответствия GLP и/или относительно мер, которые предлагает принять Орган мониторинга GLP в связи с указанными результатами.
Часть B. ПЕРЕСМОТРЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ПРОВЕРОК
ИСПЫТАТЕЛЬНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ И АУДИТА ИССЛЕДОВАНИЙ
В настоящей Части данного Приложения содержатся рекомендации по проведению проверок испытательных лабораторий и аудита исследований, результаты которых будут взаимно признаваться государствами-членами OECD. В основном, она посвящена проверкам испытательных лабораторий, что занимает большую часть времени в работе инспекторов GLP. Как правило, проверки испытательных лабораторий включают в себя аудит исследования или его повторный аудит, но аудит исследований также время от времени необходимо будет проводить по запросу, например, Регулятивного органа. Общие рекомендации по проведению аудита исследования содержатся в конце настоящего Приложения.
Проверки испытательных лабораторий проводятся с целью определения степени соответствия испытательных лабораторий и проводимых ими исследований принципам GLP, а также с целью определения целостности данных для подтверждения надлежащего качества полученных результатов для целей принятия решений национальным Регулятивным органом. Проверки завершаются составлением отчета, описывающего степень соответствия испытательной лаборатории принципам GLP. Проверки испытательных лабораторий должны проводиться регулярно и в рабочем порядке с целью создания и ведения записей о статусе соответствия испытательной лаборатории GLP.
Уточнения по многим пунктам настоящей Части данного Приложения можно найти в согласованных OECD документах по GLP (в частности, относительно роли и обязанностей руководителя исследования).
Определения терминов, содержащиеся в
Принципах GLP OECD, принятых
Статьей 1 Директивы 2004/10/ЕС, и в
Части A настоящего Приложения, применяются к настоящей Части данного Приложения.
Проверки испытательных лабораторий
Проверки соответствия принципам GLP могут проводиться в любой испытательной лаборатории, занимающейся получением данных по безопасности для здоровья и окружающей среды в контрольных целях. Могут потребоваться инспекторы для проверки данных в отношении физических, химических, токсикологических либо экотоксикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам может потребоваться помощь экспертов в определенных дисциплинах.
В силу существования широкого разнообразия лабораторий (применительно к физическому расположению (планировке) и к структуре управления), а также разных видов исследований, с которыми сталкиваются инспекторы, им необходимо использовать свое собственное суждение для оценки степени соответствия принципам GLP. Тем не менее, инспекторы должны стремиться к единому подходу при определении был ли достигнут надлежащий уровень соответствия каждому принципу GLP конкретной испытательной лабораторией либо при осуществлении конкретного исследования.
В нижеследующих пунктах содержатся рекомендации по различным аспектам испытательных лабораторий, в том числе относительно их персонала и процедур, которые с большой степенью вероятности могут подвергнуться проверке инспектором. В каждом пункте имеется указание на цель проверки, а также иллюстративный перечень конкретных аспектов, которые могут быть рассмотрены в ходе проверки испытательной лаборатории. Указанные перечни не являются исчерпывающими и не должны толковаться таким образом.
Инспекторы не должны касаться научной структуры исследования и интерпретации результатов исследования применительно к рискам для здоровья человека и охраны окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются Регулятивными органами, в которые данные предоставляются для контрольных целей.
Проверки лабораторий и аудит исследований неизбежно нарушают нормальную работу лаборатории. Вследствие этого инспекторы должны осуществлять свою работу по строго спланированному плану и по возможности учитывать пожелания администрации лаборатории относительно времени посещения определенных отделов лаборатории.
В процессе проверок лаборатории и аудита исследований инспекторы будут иметь доступ к конфиденциальной, коммерчески важной информации. В связи с этим необходимо обеспечить доступ к указанной информации только уполномоченного на то персонала. Соответствующие обязанности персонала должны быть определены в (национальной) Программе соответствия GLP.
Процедура проверки лаборатории
Подготовительный этап
Цель - познакомить инспектора с лабораторией, которая подлежит проверке, а именно, со структурой управления, физическим расположением зданий и перечнем исследований.
Перед проведением проверки лаборатории или аудита исследования инспекторы должны ознакомиться с лабораторией, подлежащей проверке. Необходимо изучить всю имеющуюся информацию о лаборатории. Это могут быть предыдущие отчеты о проверках, схемы лаборатории, структурные схемы организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме (CV) персонала. В указанных документах может содержаться следующая информация:
- вид, величина и физическое расположение лаборатории;
- перечень исследований, которые могут встретиться инспектору при проверке;
- структура управления лабораторией.
Инспекторы должны, в частности, отметить отличия, выявленные по сравнению с предыдущими проверками лаборатории. В том случае, если в лаборатории ранее не проводились проверки, для получения соответствующей информации можно провести подготовительный визит в лабораторию.
Испытательные лаборатории могут быть поставлены в известность о дате и времени прибытия инспектора, цели его посещения и продолжительности пребывания в здании. Это позволит испытательной лаборатории обеспечить присутствие соответствующего персонала и наличие необходимых документов. В тех случаях, когда проверке подлежат определенные документы или записи, целесообразным будет заранее поставить об этом в известность испытательную лабораторию, чтобы во время проверки эти данные были готовы для немедленного использования.
Вступительная конференция
Цель - проинформировать руководство и персонал лаборатории о причине предстоящей проверки испытательной лаборатории либо аудита исследования, определить отделения лаборатории и исследование(-я), выбранные для проверки, персонал и документы, которые могут понадобиться во время ее проведения.
В начале визита с руководством лаборатории необходимо обсудить административные и практические моменты проверки лаборатории или аудита исследования. В начале вступительной конференции инспекторы должны:
- обозначить цель и объем проверки;
- описать документацию, которая будет необходима для проверки лаборатории, например, перечень текущих и завершенных исследований, планы исследований, стандартные операционные процедуры, отчеты об исследованиях и т.д. На этой стадии необходимо согласовать вопрос доступа к указанным документам и при необходимости договориться о копировании необходимых документов;
- выяснить или запросить информацию о структуре управления (организации) и персонале лаборатории;
- запросить информацию о проведении исследований, не подпадающих под действие принципов GLP, в помещениях лаборатории, где проводятся исследования, подпадающие под действие принципов GLP;
- предварительно определить отделения лаборатории, подлежащие проверке;
- описать документы и образцы, которые будут необходимы для текущих и завершенных исследований, выбранных для проверки;
- известить о проведении заключительной конференции по окончании проверки.
Перед продолжением проверки испытательной лаборатории инспектору(-ам) рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее - QA) лаборатории.
Как правило, во время проверки полезным является сопровождение инспектора сотрудником QA.
Инспекторы могут попросить отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий.
Структура управления и персонал
Цель - определить наличие достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения соответствующих исследований; соответствие требованиям к организационной структуре; установление политики в отношении обучения и медицинского наблюдения за состоянием здоровья персонала, соответствующие проводимым в лаборатории исследованиям.
Руководство лаборатории должно представить такие документы, как:
- планы здания;
- схемы управления лабораторией и ее научной организации;
- резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для проверки;
- перечень(-ни) текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала/завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;
- политика медицинского наблюдения за состоянием здоровья персонала;
- должностные инструкции персонала, программы обучения персонала и все соответствующие записи;
- указатель стандартных операционных процедур (SOPs) лаборатории;
- конкретные SOPs, имеющие отношение к проверяемым исследованиям и процедурам;
- список(-и) руководителей исследования и спонсоров, связанных с проверяемыми исследованиями.
Инспектор должен проверить, в частности:
- перечень(-ни) текущих и завершенных исследований для определения уровня нагрузки, взятого на себя лабораторией;
- фамилии и квалификацию руководителя(-лей) исследования, руководителя службы обеспечения качества и другого персонала;
- наличие SOPs для всех соответствующих областей проверки.
Программа обеспечения качества
Цель - установить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам GLP.
Руководителю QA следует продемонстрировать системы и способы проверки QA и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля QA. Инспекторы должны проверить:
- квалификацию руководителя и всего персонала QA;
- работает ли QA независимо от персонала, задействованного в исследованиях;
- характер планирования и проведения проверок QA, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций QA и контрольной деятельности;
- если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования практически невозможен, наличие организационных основ для проверки на выборочной основе;
- масштаб и глубину контроля QA в течение практических стадий исследования;
- масштаб и глубину контроля QA в отношении стандартных операций лаборатории;
- процедуры QA, предназначенные для проверки заключительного отчета с целью обеспечения его соответствия исходным данным;
- получение руководством лаборатории отчетов QA в отношении проблемных вопросов, которые могут повлиять на качество или достоверность исследования;
- действия, предпринимаемые QA при обнаружении отклонений от нормы;
- роль QA в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных лабораториях;
- роль QA, если таковая имеет место, при проверке, изучении и внесении изменений в SOPs.
Цель - определить, имеет ли лаборатория, расположенная вне помещения и в помещении, соответствующие проводимым исследованиям размер, конфигурацию и местоположение.
Инспектор должен проверить:
- обеспечивает ли планировка лаборатории адекватную степень разделения, таким образом, чтобы, например, испытуемые вещества, животные, продукты питания, патологические образцы и т.п., предназначенные для одного исследования, не могли быть перепутаны друг с другом;
- существование и надлежащее функционирование системы контроля за состоянием окружающей среды в критических зонах, например, в виварии и других биологических тест-системах, зоне хранения испытуемых веществ, в лабораторных помещениях,
- отвечает ли общая организация требованиям, предъявляемым к лабораториям, и существуют ли при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей.
Проверка ухода за биологическими тест-системами,
их размещения и политики сдерживания
Цель - определить, имеет ли лаборатория, если она занимается исследованиями, проводимыми на животных или других биологических тест-системах, соответствующие объекты технического обеспечения и условия для ухода за ними, их размещения и сдерживания, достаточные для предотвращения стрессовых обстановок и других проблем, которые могут повлиять на испытательную систему и, следовательно, на качество данных.
В лаборатории могут проводиться исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты, связанные с уходом за ними, их размещением и политикой сдерживания, которые будет проверять инспектор. В зависимости от тест-системы и по своему собственному усмотрению инспектор проверяет:
- соответствие лаборатории используемым испытательным системам и требованиям, предъявляемым к исследованию;
- наличие организационных основ для осуществления карантина животных и растений, поступающих в лабораторию, и удовлетворительное функционирование указанных организационных основ;
- наличие организационных основ для изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), которые страдают каким-либо заболеванием, либо имеются подозрения, что они страдают заболеванием, либо являются переносчиками заболевания;
- существует ли соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе;
- наличие соответствующего требованиям, надлежащим образом используемого и эффективного оборудования для поддержания необходимых условий окружающей среды, необходимых для каждой испытательной системы;
- содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;
- проведение при необходимости проверок надлежащих условий окружающей среды и надлежащего функционирования вспомогательных систем;
- наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации рисков заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;
- наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем; эти зоны не должны использоваться для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями; эти зоны должны быть отделены от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы;
- защиту хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.
Инспекция оборудования, материалов, реагентов и образцов
Цель - определить, имеет ли лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве, имеющее достаточную мощность для удовлетворения требований проводимых в лаборатории исследований; а также проверить маркировку, использование и хранение материалов, реагентов и образцов.
Инспектор должен проверить:
- чистоту и надлежащее функционирование оборудования;
- ведение регистрации данных о функционировании, техническом обслуживании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);
- маркировку материалов и химических реагентов, соблюдение сроков годности, а также проверить, хранятся ли они при соответствующих температурах. Маркировка реагентов должна содержать источник получения, наименование реагента, концентрацию и/или другую имеющую значение информацию;
- имеются ли на образцах указания на испытательную систему, исследование, состав и дату взятия;
- не влияют ли в значительной степени на испытательные системы используемое оборудование и материалы.
Цель - определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения с разнообразными испытательными системами, которые необходимы для проводимых в лаборатории исследований, например, химическими и физическими системами, клеточными и микробными системами, растениями и животными, и контроля за ними.
Физические и химические системы
Инспектор должен проверить:
- (если требуется согласно плану исследования) была ли определена стабильность испытуемых и контрольных веществ и использовались ли контрольные вещества, указанные в плане исследования;
- в автоматических системах - были ли зарегистрированы как исходные данные и помещены в архив данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток.
Биологические тест-системы
Учитывая описанные выше аспекты, связанные с уходом за биологическими тест-системами, их размещением и политикой сдерживания, инспектор должен проверить:
- соответствуют ли испытательные системы плану исследования;
- надлежащим ли образом, а при необходимости, одинаково ли обозначены испытательные системы; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем;
- надлежащую идентификацию клеток или контейнеров с испытательными системами с указанием всей необходимой информации;
- обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но с использованием различных веществ;
- надлежащее разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;
- соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в плане исследования или в SOPs в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи;
- ведение записей о получении, об уходе за испытательными системами, их размещении, политике сдерживания, содержании и оценке состояния здоровья испытательных систем,
- ведение записей о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую обстановку, диагнозе и исследовании животных и растительных тест-систем и об иных аспектах в зависимости от конкретной биологической тест-системы;
- наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем по окончании исследования.
Проверка испытуемых и контрольных веществ
Цель - определить, имеет ли лаборатория процедуры, предназначенные (i) для обеспечения подлинности, активности, надлежащего количества и состава испытуемых и контрольных веществ в соответствии со спецификациями, а также (ii) для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.
Инспектор должен проверить:
- наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию ответственного лица), обработке, отборе образцов, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;
- надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;
- соответствие условий хранения условиям, необходимым для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;
- наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и в соответствующих случаях о предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ;
- в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;
- маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;
- если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;
- наличие процедур для смешанных веществ, предназначенных для предотвращения погрешностей при идентификации и перекрестной контаминации.
Проверка стандартных операционных процедур
Цель - определить, имеет ли лаборатория письменные SOPs в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая, что одним из наиболее важных методов управления для контроля деятельности лаборатории является использование письменных SOPs. SOPs напрямую связаны с однотипными элементами исследований, проводимых лабораторией.
Инспектор должен проверить:
- наличие в каждом помещении лаборатории соответствующих утвержденных копий SOPs;
- проведение процедур по пересмотру и обновлению SOPs;
- утверждение любых поправок и изменений в SOPs, а также присвоение им даты;
- ведение файлов с историей обновления SOPs;
- наличие SOPs, в частности, для следующих видов деятельности, но, не ограничиваясь ими:
(i) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обработка; отбор проб; использование; хранение испытуемых и контрольных веществ;
(ii) использование, техническое обслуживание, чистка, калибровка и валидация измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю за состоянием окружающей среды;
(iii) приготовление реагентов и дозирование препаратов;
(iv) ведение записей, подготовка отчетов, хранение и извлечение записей и отчетов;
(v) подготовка зон, содержащих испытательные системы, и контроль за их состоянием;
(vi) получение, перемещение, размещение, описание, идентификация испытательных систем и уход за ними;
(vii) обработка испытательных систем до, в течение и по окончании исследования;
(viii) утилизация тест-систем;
(ix) использование очищающих средств и средств для контроля за сельскохозяйственными вредителями;
(x) операции программы обеспечения качества.
Проверка процедуры проведения исследования
Цель - проверить наличие письменных планов исследования, а также соответствие планов и непосредственно самого исследования принципам GLP.
Инспектор должен проверить:
- подпись руководителя исследования на плане исследования;
- подпись руководителя исследования на любых изменениях плана исследования, а также проставление даты на них;
- регистрацию даты согласования плана исследования со спонсором (в соответствующих случаях);
- соответствие измерений, наблюдений и испытаний плану исследования и соответствующим SOPs;
- полную, своевременную, точную и разборчивую регистрацию результатов указанных измерений, наблюдений и испытаний, подписание (или проставление инициалов) и проставление даты;
- внесение изменений в исходные данные, включая данные, хранящиеся в компьютерах, в том числе сохранение старых данных, включая причину изменения и лицо, ответственное за изменение, а также дату, когда такое изменение было внесено;
- идентификацию данных, созданных компьютером или сохраненных в нем, и наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неавторизованных изменений или утери;
- надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;
- изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в исходных данных;
- последовательность и полноту результатов, представленных в отчетах об исследовании (промежуточных и заключительных), и правильное отображение исходных данных.
Проверка отчетов, составляемых по результатам исследования
Цель - определить соответствие заключительных отчетов принципам GLP.
При изучении заключительного отчета инспектор должен проверить:
- подпись руководителя исследования и проставление им даты для подтверждения ответственности за достоверность исследования и соответствия проведенного исследования принципам GLP;
- подписи других ведущих ученых и проставление ими даты в том случае, если прилагаются отчеты по сопутствующим дисциплинам;
- включение в отчет подтверждения проверки в соответствии с системой обеспечения качества, подпись уполномоченного лица и проставление даты проверки;
- вносились ли какие-либо изменения ответственным персоналом;
- указание на размещение в архиве всех образцов, проб и исходных данных.
Проверка хранения записей
Цель - определить, имеет ли лаборатория соответствующие документы и отчеты, а также предпринимаются ли меры по безопасному хранению документов и материалов.
Инспектор должен проверить:
- наличие лица, ответственного за архив;
- устройства и помещения для хранения планов исследований, исходных данных (включая прерванные GLP исследования), заключительных отчетов, образцов, проб и документов о подготовке и обучении персонала;
- процедуры извлечения сохраненных данных;
- предоставление доступа к архивам только уполномоченному персоналу, хранение записей о персонале, имевшем доступ к исходным данным, слайдам и т.д.;
- ведение записей о материалах, перемещенных из архива и возвращенных в архив;
- хранение документов и материалов в течение надлежащего периода времени, защиту от утери или повреждения в результате пожара, неблагоприятных условий окружающей среды и т.д.
Проверки лабораторий, как правило, включают в себя, inter alia, аудит исследований (текущих или завершенных). Проведение специального аудита исследований зачастую запрашивается регулятивными органами и может осуществляться независимо от проверок лабораторий. В силу существования большого разнообразия исследований, которые могут быть подвергнуты аудиту, применительно к проведению аудита исследований могут быть даны только наиболее общие рекомендации. Инспекторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, следует по своему усмотрению определять характер и масштаб проверки. Целью аудита является реконструкция исследования путем сравнения заключительного отчета с планом исследования, соответствующими SOPs, исходными данными и другими сохраненными материалами.
В некоторых случаях инспекторам может потребоваться помощь других экспертов в проведении эффективного аудита исследования, например, в тех случаях, когда необходимо изучить фрагменты ткани под микроскопом.
При проведении аудита исследования инспектор должен:
- получить фамилии, должностные инструкции и краткое описание образования и опыта персонала, вовлеченного в проведение исследования(-й), в частности, руководителя исследования и ведущих ученых;
- проверить наличие достаточного количества персонала, прошедшего подготовку в определенных областях, необходимых для проведения исследования(-й);
- установить конкретное специальное оборудование или аппараты, используемые при проведении исследования, проверить записи о калибровке и техническом обслуживании такого оборудования;
- изучить записи относительно стабильности испытуемых веществ, результаты анализов исследуемого вещества, препаратов, корма и т.д.;
- попытаться определить, по возможности при помощи интервьюирования, распределение обязанностей среди сотрудников, принимающих участие в исследовании, для того, чтобы убедиться в том, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в плане исследования или отчете;
- получить копии всех документов, касающихся контрольных процедур или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:
(i) план исследования;
(ii) SOPs, применяющиеся на момент проведения исследования;
(iii) журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных и т.д.; в соответствующих случаях поверочные расчеты;
(iv) заключительный отчет.
Если в исследованиях использовались животные (т.е. грызуны и другие млекопитающие), инспекторы должны проследить определенное количество особей животных с момента их прибытия в лабораторию до аутопсии. Инспекторы должны обратить особое внимание на следующие записи:
- о массе тела животных, приемах пищи/воды, дозировании и способе введения препаратов и т.д.;
- клинические наблюдения и результаты аутопсии;
- клиническая химия;
- о патологиях.
Завершение проверки или аудита исследования
По окончании проверки лаборатории или аудита исследования инспектор должен подготовиться к обсуждению с представителями лаборатории результатов проверки или аудита на заключительной конференции и подготовить письменный отчет, т.е. отчет о проведенной проверке.
При проверке крупной лаборатории с большой степенью вероятности может быть обнаружен ряд незначительных отступлений от принципов GLP, которые, как правило, не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой лаборатории. В таких случаях инспектору целесообразно указать в отчете, что лаборатория работает в соответствии с принципами GLP согласно критериям, установленным (национальным) Органом мониторинга GLP. Тем не менее лаборатории должно быть предоставлено подробное описание отступлений или погрешностей, и от руководства лаборатории должны быть получены гарантии принятия соответствующих мер по их устранению. Инспектор может посетить лабораторию через определенный промежуток времени и проверить принятие соответствующих мер.
Если в результате проверки лаборатории или аудита исследования обнаружены серьезные отступления от принципов GLP, которые, по мнению инспектора, могут повлиять на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в лаборатории, инспектор должен сообщить об этом в (национальный) Орган мониторинга GLP. Действия, которые будут предприняты указанным Органом и/или Регулятивным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема отступлений, а также от юридических и/или административных положений, предусмотренных Программой соответствия GLP.
Если аудит исследования проводился по запросу Регулятивного органа, необходимо подготовить полный отчет о результатах аудита и направить его в Регулятивный орган через соответствующий (национальный) Орган мониторинга GLP.
Отмененная Директива и ее изменения
Директива 88/320/ЕЭС Совета ЕС 88/320/ЕЭС | (ОЖ N L 145, 11.6.1988, стр. 35) |
Директива 90/18/ЕЭС Европейской Комиссии | (ОЖ N L 11, 13.1.1990, стр. 37) |
Директива 1999/12/ЕС Европейской Комиссии | (ОЖ N L 77, 23.3.1999, стр. 22) |
Регламент (ЕС) 1882/2003 Европейского Парламента и Совета ЕС, Приложение III, только пункт 8 | (ОЖ N L 284, 31.10.2003, стр. 1) |
Сроки преобразования в национальное право
Директива | Срок преобразования в национальное право |
88/320/ЕЭС | 1.1.1989 |
90/18/ЕЭС | 1.7.1990 |
1999/12/ЕС | 30.9.1999 |
Директива 88/320/ЕЭС | |
Статьи 1 - 6 | |
Статья 7 | |
Статья 8 | |
Статья 9 | - |
- | |
- | |
Статья 10 | |
Приложение | |
- | |
- | Приложение III |
OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
ON THE INSPECTION AND VERIFICATION OF GOOD
LABORATORY PRACTICE (GLP)
(CODIFIED VERSION)
(Strasbourg, 11.II.2004)
(Text with EEA relevance)
(Amended by: Regulation (EC) No 219/2009 of the European
Parliament and of the Council of 11 March 2009,
Regulation (EU) 2019/1243 of the European Parliament
and of the Council of 20 June 2019)
1. This Directive shall apply to the inspection and verification of the organisational processes and the conditions under which laboratory studies are planned, performed, recorded and reported for the non-clinical testing, carried out in accordance with the rules and regulations, of all chemicals (e.g. cosmetics, industrial chemicals, medicinal products, food additives, animal feed additives, pesticides) in order to assess the effect of such products on man, animals and the environment.
2. For the purposes of this Directive, "good laboratory practice" (GLP), shall mean laboratory practice conducted in accordance with the principles set out in Directive 2004/10/EC.
3. This Directive does not concern the interpretation and evaluation of test results.
1. Using the procedure laid down in Article 3, Member States shall verify the compliance with GLP of any testing laboratory within their territory claiming to use GLP in the conduct of tests on chemicals.
2. Where the provisions of paragraph 1 have been complied with, and the results of the inspection and verification are satisfactory, the Member State in question may provide endorsement of a claim by a laboratory that it and the tests that it carries out comply with GLP, using the formula "Assessment of conformity with GLP according to Directive 2004/9/EC on ... (date)".
1. Member States shall designate the authorities responsible for the inspection of laboratories within their territories and for the audit of studies carried out by laboratories to assess compliance with GLP.
2. The authorities referred to in paragraph 1 shall inspect the laboratory and audit the studies in accordance with the provisions laid down in Annex I.
1. Each year, Member States shall draw up a report relating to the implementation of GLP within their territory.
This report shall contain a list of laboratories inspected, the date on which such inspection was carried out and a brief summary of the conclusions of the inspections.
2. The reports shall be forwarded to the Commission each year, not later than 31 March. The Commission shall communicate them to the Committee referred to in Article 7(1). The Committee may request information in addition to those elements mentioned in paragraph 1 of this Article.
3. Member States shall ensure that commercially sensitive and other confidential information to which they gain access as a result of GLP compliance monitoring activities is made available only to the Commission, to national regulatory and designated authorities and to a laboratory or study sponsor directly concerned with a particular inspection or study audit.
4. The names of laboratories subject to inspection by a designated authority, their GLP compliance status and the dates upon which laboratory inspections or study audits have been conducted shall not be considered to be confidential.
1. Without prejudice to Article 6, the results of laboratory inspections and study audits on GLP compliance carried out by a Member State shall be binding on the other Member States.
2. Where a Member State considers that a laboratory within its territory claiming GLP compliance does not in fact comply with GLP to the extent that the integrity or authenticity of the studies it performs might be compromised, it shall forthwith inform the Commission. The Commission shall inform the other Member States.
1. Where a Member State has sufficient reason to believe that a laboratory in another Member State claiming GLP compliance has not carried out a test in accordance with GLP, it may request further information from that Member State and in particular may request a study audit, possibly in conjunction with a new inspection.
Should it not be possible for the Member States concerned to reach agreement, the Member States in question shall immediately inform the other Member States and the Commission, giving reasons for their decision.
2. The Commission shall examine as soon as possible the reasons put forward by the Member States within the Committee referred to in Article 7(1); it shall then take the appropriate measures in accordance with procedure referred to in Article 7(2). It may in this connection ask for expert opinions from the designated authorities in the Member States.
3. The Commission is empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 6a amending this Directive in order to resolve the matters referred to in paragraph 1. Amendments to Annex I shall not change its nature of providing guidance for compliance monitoring procedures for GLP and for the conduct of test facility inspections and study audits.
1. The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in this Article.
2. The power to adopt delegated acts referred to in Article 6(3) and Article 8(2) shall be conferred on the Commission for a period of five years from 26 July 2019. The Commission shall draw up a report in respect of the delegation of power not later than nine months before the end of the five-year period. The delegation of power shall be tacitly extended for periods of an identical duration, unless the European Parliament or the Council opposes such extension not later than three months before the end of each period.
3. The delegation of power referred to in Article 6(3) and Article 8(2) may be revoked at any time by the European Parliament or by the Council. A decision to revoke shall put an end to the delegation of the power specified in that decision. It shall take effect the day following the publication of the decision in the Official Journal of the European Union or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of any delegated acts already in force.
4. Before adopting a delegated act, the Commission shall consult experts designated by each Member State in accordance with the principles laid down in the Interinstitutional Agreement of 13 April 2016 on Better Law-Making <*>.
----------------------------------
<*> OJ L 123, 12.5.2016, p. 1.
5. As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament and to the Council.
6. A delegated act adopted pursuant to Article 6(3) and Article 8(2) shall enter into force only if no objection has been expressed either by the European Parliament or by the Council within a period of two months of notification of that act to the European Parliament and the Council or if, before the expiry of that period, the European Parliament and the Council have both informed the Commission that they will not object. That period shall be extended by two months at the initiative of the European Parliament or of the Council.
1. The Commission shall be assisted by the Committee established by Article 29(1) of Council Directive 67/548/EEC <*>, hereinafter "the Committee".
--------------------------------
<*> OJ 196, 16.8.1967, p. 1.
2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.
The period laid down in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months.
1. The Committee may examine any question which is referred to it by its chairman either on his own initiative or at the request of a representative of a Member State, concerning the implementation of this Directive and in particular regarding:
- cooperation between the authorities designated by the Member States in technical and administrative matters arising from the implementation of GLP, and
- the exchange of information on the training of inspectors.
2. The Commission is empowered to adopt delegated acts in accordance with Article 6a amending:
(a) the formula in Article 2(2);
(b) Annex I, to take account of technical progress.
Directive 88/320/EEC is hereby repealed, without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time limits for transposition of the said Directives as set out in Annex II, Part B.
References made to the repealed Directive shall be construed as being made to this Directive and shall be read in accordance with the correlation table in Annex III.
This Directive shall enter into force on the 20th day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
This Directive is addressed to the Member States.
The provisions for the inspection and verification of GLP which are contained in Parts A and B are those contained in Annexes I (Guides for compliance monitoring procedures for good laboratory practice) and II (Guidance for the conduct of test facility inspections and study audits) respectively of the OECD Council Decision-Recommendation on compliance with principles of good laboratory practice (C(89)87(Final)) of 2 October 1989 as revised by the OECD Council Decision amending the Annexes to the Council Decision-Recommendation on compliance with principles of good laboratory practice of 9 March 1995 (C(95)8(Final)).
Part A. REVISED GUIDES FOR COMPLIANCE MONITORING
PROCEDURES FOR GLP
To facilitate the mutual acceptance of test data generated for submission to Regulatory Authorities of the OECD member countries, harmonisation of the procedures adopted to monitor GLP compliance, as well as comparability of their quality and rigour, are essential. The aim of this part of this Annex is to provide detailed practical guidance to the Member States on the structure, mechanisms and procedures they should adopt when establishing national GLP compliance monitoring programmes so that these programmes may be internationally acceptable.
It is recognised that Member States will adopt GLP principles and establish compliance monitoring procedures according to national legal and administrative practices, and according to priorities they give to, for example the scope of initial and subsequent coverage concerning categories of chemicals and types of testing. Since Member States may establish more than one GLP Monitoring Authority due to their legal framework for chemicals control, more than one GLP compliance programme may be established. The guidance set forth in the following paragraphs concerns each of these Authorities and compliance programmes, as appropriate.
The definitions of terms in the OECD principles of good laboratory practice adopted in Article 1 of Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Council are applicable to this part of this Annex. In addition, the following definitions apply:
- GLP principles: principles of good laboratory practice that are consistent with the OECD principles of good laboratory practice as adopted in Article 1 of Directive 2004/10/EC,
- GLP compliance monitoring: the periodic inspection of test facilities and/or auditing of studies for the purpose of verifying adherence to GLP principles,
- (national) GLP compliance programme: the particular scheme established by a Member State to monitor GLP compliance by test facilities within its territories, by means of inspections and study audits,
- (national) GLP Monitoring Authority: a body established within a Member State with responsibility for monitoring the GLP compliance of test facilities within its territories and for discharging other such functions related to GLP as may be nationally determined. It is understood that more than one such body may be established in a Member State,
- test facility inspection: an on-site examination of the test facility's procedures and practices to assess the degree of compliance with GLP principles. During inspections, the management structures and operational procedures of the test facility are examined, key technical personnel are interviewed, and the quality and integrity of data generated by the facility are assessed and reported,
- study audit: a comparison of raw data and associated records with the interim or final report in order to determine whether the raw data have been accurately reported, to determine whether testing was carried out in accordance with the study plan and standard operating procedures, to obtain additional information not provided in the report, and to establish whether practices were employed in the development of data that would impair their validity,
- inspector: a person who performs the test facility inspections and study audits on behalf of the (national) GLP Monitoring Authority,
- GLP compliance status: the level of adherence of a test facility to the GLP principles as assessed by the (national) GLP Monitoring Authority,
- Regulatory Authority: a national body with legal responsibility for aspects of the control of chemicals.
Components of good laboratory practice compliance
monitoring procedures
Administration
A (national) GLP compliance programme should be the responsibility of a properly constituted, legally identifiable body adequately staffed and working within a defined administrative framework.
Member States should:
- ensure that the (national) GLP Monitoring Authority is directly responsible for an adequate "team" of inspectors having the necessary technical/scientific expertise or is ultimately responsible for such a team,
- publish documents relating to the adoption of GLP principles within their territories,
- publish documents providing details of the (national) GLP compliance programme, including information on the legal or administrative framework within which the programme operates and references to published acts, normative documents (e.g., regulations, codes of practice), inspection manuals, guidance notes, periodicity of inspections and/or criteria for inspection schedules, etc.,
- maintain records of test facilities inspected (and their GLP compliance status) and of studies audited for both national and international purposes.
(National) GLP Monitoring Authorities will have access to commercially valuable information and, on occasion, may even need to remove commercially sensitive documents from a test facility or refer to them in detail in their reports.
Member States should:
- make provision for the maintenance of confidentiality, not only by Inspectors but also by any other persons who gain access to confidential information as a result of GLP compliance monitoring activities,
- ensure that, unless all commercially sensitive and confidential information has been excised, reports of test facility inspections and study audits are made available only to Regulatory Authorities and, where appropriate, to the test facilities inspected or concerned with study audits and/or to study sponsors.
(National) GLP Monitoring Authorities should:
- ensure that an adequate number of inspectors is available.
The number of inspectors required will depend on:
(a) the number of test facilities involved in the (national) GLP compliance programme;
(b) the frequency with which the GLP compliance status of the test facilities is to be assessed;
(c) the number and complexity of the studies undertaken by those test facilities;
(d) the number of special inspections or audits requested by Regulatory Authorities,
- ensure that inspectors are adequately qualified and trained.
Inspectors should have qualifications and practical experience in the range of scientific disciplines relevant to the testing of chemicals. (National) GLP Monitoring Authorities should:
(a) ensure that arrangements are made for the appropriate training of GLP inspectors, having regard to their individual qualifications and experience;
(b) encourage consultations, including joint training activities where necessary, with the staff of (national) GLP Monitoring Authorities in other OECD member countries in order to promote international harmonisation in the interpretation and application of GLP principles, and in the monitoring of compliance with such principles,
- ensure that inspectorate personnel, including experts under contract, have no financial or other interests in the test facilities inspected, the studies audited or the firms sponsoring such studies,
- provide inspectors with a suitable means of identification (e.g., an identity card).
Inspectors may be:
- on the permanent staff of the (national) GLP Monitoring Authority,
- on the permanent staff of a body separate from the (national) GLP Monitoring Authority, or
- employed on contract, or in another way, by the (national) GLP Monitoring Authority to perform test facility inspections or study audits.
In the latter two cases, the (national) GLP Monitoring Authority should have ultimate responsibility for determining the GLP compliance status of test facilities and the quality/acceptability of a study audit, and for taking any action based on the results of test facility inspections or study audits which may be necessary.
(National) GLP compliance programmes
GLP compliance monitoring is intended to ascertain whether test facilities have implemented GLP principles for the conduct of studies and are capable of assuring that the resulting data are of adequate quality. As indicated above, Member States should publish the details of their (national) GLP compliance programmes. Such information should, inter alia:
- define the scope and extent of the programme.
A (national) GLP compliance programme may cover only a limited range of chemicals, for example, industrial chemicals, pesticides, pharmaceuticals, etc., or may include all chemicals. The scope of the monitoring for compliance should be defined, both with respect to the categories of chemicals and to the types of tests subject to it, for example, physical, chemical, toxicological and/or ecotoxicological,
- provide an indication as to the mechanism whereby test facilities enter the programme.
The application of GLP principles to health and environmental safety data generated for regulatory purposes may be mandatory. A mechanism should be available whereby test facilities may have their compliance with GLP principles monitored by the appropriate (national) GLP Monitoring Authority,
- provide information on categories of test facility inspections/study audits.
A (national) GLP compliance programme should include:
(a) provision for test facility inspections. These inspections include both a general test facility inspection and a study audit of one or more on-going or completed studies;
(b) provisions for special test facility inspections/study audits at the request of a Regulatory Authority, for example, prompted by a query arising from the submission of data to a Regulatory Authority,
- define the powers of inspectors for entry into test facilities and their access to data held by test facilities (including specimens, SOPs (standard operating procedures) other documentation, etc.).
While inspectors will not normally wish to enter test facilities against the will of the facility's management, circumstances may arise where test facility entry and access to data are essential to protect public health or the environment. The powers available to the (national) GLP Monitoring Authority in such cases should be defined,
- describe the test facility inspection and study audit procedures for verification of GLP compliance.
The documentation should indicate the procedures which will be used to examine both the organisational processes and the conditions under which studies are planned, performed, monitored and recorded. Guidance for such procedures is available in part B of this Annex,
- describe actions that may be taken as follow-up test facility inspections and study audits.
Follow-up to test facility inspections and study audits
When a test facility inspection or study audit has been completed, the inspector should prepare a written report of the findings.
Member States should take action where deviations from GLP principles are found during or after a test facility inspection or study audit. The appropriate actions should be described in documents from the (national) GLP Monitoring Authority.
If a test facility inspection or study audit reveals only minor deviations from GLP principles, the facility should be required to correct such minor deviations. The inspector may need, at an appropriate time, to return to the facility to verify that corrections have been introduced.
Where no, or where only minor deviations have been found, the (national) GLP Monitoring Authority may:
- issue a statement that the test facility has been inspected and found to be operating in compliance with GLP principles. The date of the inspections and, if appropriate, the categories of test inspected in the test facility at that time should be included. Such statements may be used to provide information to (national) GLP Monitoring Authorities in other OECD member countries,
and/or
- provide the Regulatory Authority which requested a study audit with a detailed report of the findings.
Where serious deviations are found, the action taken by (national) GLP Monitoring Authorities will depend on the particular circumstances of each case and the legal or administrative provisions under which GLP compliance monitoring has been established within their countries. Actions which may be taken include, but are not limited to, the following:
- issuance of a statement, giving details of the inadequacies or faults found which might affect the validity of studies conducted in the test facility,
- issuance of a recommendation to a Regulatory Authority that a study be rejected,
- suspension of test facility inspections or study audits of a test facility and, for example and where administratively possible, removal of the test facility from the (national) GLP compliance programme or from any existing list or register of test facilities subject to GLP test facility inspections,
- requiring that a statement detailing the deviations be attached to specific study reports,
- action through the courts, where warranted by circumstances and where legal/administrative procedures so permit.
Problems, or differences of opinion, between inspectors and test facility management will normally be resolved during the course of a test facility inspection or study audit. However, it may not always be possible for agreement to be reached. A procedure should exist whereby a test facility may make representations relating to the outcome of a test facility inspection or study audit for GLP compliance monitoring and/or relating to the action the GLP Monitoring Authority proposes to take thereon.
Part B. REVISED GUIDANCE FOR THE CONDUCT OF TEST
FACILITY INSPECTIONS AND STUDY AUDITS
The purpose of this part of this Annex is to provide guidance for the conduct of test facility inspections and study audits which would be mutually acceptable to OECD member countries. It is principally concerned with test facility inspections, an activity which occupies much of the time of GLP inspectors. A test facility inspection will usually include a study audit or review as a part of the inspection, but study audits will also have to be conducted from time to time at the request, for example, of a Regulatory Authority. General guidance for the conduct of study audits will be found at the end of this Annex.
Test facility inspections are conducted to determine the degree of conformity of test facilities and studies with GLP principles and to determine the integrity of data to assure that resulting data are of adequate quality for assessment and decision-making by national Regulatory Authorities. They result in reports which describe the degree of adherence of a test facility to the GLP principles. Test facility inspections should be conducted on a regular, routine basis to establish and maintain records of the GLP compliance status of test facilities.
Further clarification of many of the points in this part of this Annex may be obtained by referring to the OECD consensus documents on GLP (on, e.g., the role and responsibilities of the study director).
The definitions of terms in the OECD principles of GLP adopted in Article 1 of Directive 2004/10/EC and in Part A of this Annex are applicable to this part of this Annex.
Test facility inspections
Inspections for compliance with GLP principles may take place in any test facility generating health or environmental safety data for regulatory purposes. Inspectors may be required to audit data relating to the physical, chemical, toxicological or ecotoxicological properties of a substance or preparation. In some cases, inspectors may need assistance from experts in particular disciplines.
The wide diversity of facilities (in terms both of physical layout and management structure), together with the variety of types of studies encountered by inspectors, means that the inspectors must use their own judgment to assess the degree and extent of compliance with GLP principles. Nevertheless, inspectors should strive for a consistent approach in evaluating whether, in the case of a particular test facility or study, an adequate level of compliance with each GLP principle has been achieved.
In the following sections, guidance is provided on the various aspects of the testing facility, including its personnel and procedures, which are likely to be examined by inspectors. In each section, there is a statement of purpose, as well as an illustrative list of specific items which could be considered during the course of a test facility inspection. These lists are not meant to be comprehensive and should not be taken as such.
Inspectors should not concern themselves with the scientific design of the study or the interpretation of the findings of studies with respect to risks for human health or the environment. These aspects are the responsibility of those Regulatory Authorities to which the data are submitted for regulatory purposes.
Test facility inspections and study audits inevitably disturb the normal work in a facility. Inspectors should therefore carry out their work in a carefully planned way and, so far as practicable, respect the wishes of the management of the test facility as to the timing of visits to certain sections of the facility.
Inspectors will, while conducting test facility inspections and study audits, have access to confidential, commercially valuable information. It is essential that they ensure that such information is seen by authorised personnel only. Their responsibilities in this respect will have been established within their (national) GLP compliance monitoring programme.
Pre-inspection
Purpose: to familiarise the inspector with the facility which is about to be inspected in respect of management structure, physical layout of buildings and range of studies.
Prior to conducting a test facility inspection or study audit, inspectors should familiarise themselves with the facility which is to be visited. Any existing information on the facility should be reviewed. This may include previous inspection reports, the layout of the facility, organisation charts, study reports, protocols and curricula vitae (CVs) of personnel. Such documents would provide information on:
- the type, size and layout of the facility,
- the range of studies likely to be encountered during the inspection,
- the management structure of the facility.
Inspectors should note, in particular, any deficiencies from previous test facility inspections. Where no previous test facility inspections have been conducted, a pre-inspection visit can be made to obtain relevant information.
Test facilities may be informed of the date and time of inspector's arrival, the objective of their visit and the length of time they expect to be on the premises. This could allow the test facility to ensure that the appropriate personnel and documentation are available. In cases where particular documents or records are to be examined, it may be useful to identify these to the test facility in advance of the visit so that they will be immediately available during the test facility inspection.
Purpose: to inform the management and staff of the facility of the reason for the test facility inspection or study audit that is about to take place, and to identify the facility areas, study(ies) selected for audit, documents and personnel likely to be involved.
The administrative and practical details of a test facility inspection or study audit should be discussed with the management of the facility at the start of the visit. At the starting conference, inspectors should:
- outline the purpose and scope of the visit,
- describe the documentation which will be required for the test facility inspection, such as lists of on-going and completed studies, study plans, standard operating procedures, study reports, etc. Access to and, if necessary, arrangements for the copying of relevant documents should be agreed on at this time,
- clarify or request information as to the management structure (organisation) and personnel of the facility,
- request information as to the conduct of studies not subject to GLP principles in the areas of the test facility where GLP studies are being conducted,
- make an initial determination as to the parts of the facility to be covered during the test facility inspection,
- describe the documents and specimens that will be needed for on-going or completed study(ies) selected for study audit,
- indicate that a closing conference will be held at the completion of the inspection.
Before proceeding further with a test facility inspection, it is advisable for the inspectors) to establish contact with the facility's quality assurance (QA) unit.
As a general rule, when inspecting a facility, inspectors will find it helpful to be accompanied by a member of the QA unit.
Inspectors may wish to request that a room be set aside for examination of documents and other activities.
Organisation and personnel
Purpose: to determine whether the test facility has sufficient qualified personnel, staff resources and support services for the variety and number of studies undertaken; the organisational structure is appropriate, and management has established a policy regarding training and staff health surveillance appropriate to the studies undertaken in the facility.
The management should be asked to produce certain documents, such as:
- floor plans,
- facility management and scientific organisation charts,
- CVs of personnel involved in the type(s) of studies selected for the study audit,
- list(s) of on-going and completed studies with information on the type of study, initiation/completion dates, test system, method of application of test substance and name of study director,
- staff health surveillance policies,
- staff job descriptions and staff training programmes and records,
- an index to the facility's standard operating procedures (SOPs),
- specific SOPs as related to the studies or procedures being inspected or audited,
- list(s) of the study directors and sponsors associated with the study(ies) being audited.
The inspector should check, in particular:
- lists of on-going and completed studies to ascertain the level of work being undertaken by the test facility,
- the identity and qualifications of the study director(s), the head of the quality assurance unit and other personnel,
- existence of SOPs for all relevant areas of testing.
Quality assurance programme
Purpose: to determine whether the mechanisms used to assure management that studies are conducted in accordance with GLP principles are adequate.
The head of the QA unit should be asked to demonstrate the systems and methods for QA inspection and monitoring of studies, and the system for recording observations made during QA monitoring. Inspectors should check:
- the qualifications of the head of QA, and of all QA staff,
- that the QA unit functions independently from the staff involved in the studies,
- how the QA unit schedules and conducts inspections, how it monitors identified critical phases in a study, and what resources are available for QA inspections and monitoring activities,
- that where studies are of such short duration that monitoring of each study is impracticable, arrangements exist for monitoring on a sample basis,
- the extent and depth of QA monitoring during the practical phases of the study,
- the extent and depth of QA monitoring of routine test facility operation,
- the QA procedure for checking the final report to ensure its agreement with the raw data,
- that management receives reports from QA concerning problems likely to affect the quality or integrity of a study,
- the actions taken by QA when deviations are found,
- the QA role, if any, if studies or parts of studies are done in contract laboratories,
- the part played, if any, by QA in the review, revision and updating of SOPs.
Purpose: to determine if the test facility, whether indoor or outdoor, is of suitable size, design and location to meet the demands of the studies being undertaken.
The inspector should check that:
- the design enables an adequate degree of separation so that, for example, test substances, animals, diets, pathological specimens, etc. of one study cannot be confused with those of another,
- environmental control and monitoring procedures exist and function adequately in critical areas, for example, animal and other biological test systems rooms, test substance storage areas, laboratory areas,
- the general housekeeping is adequate for the various facilities and that there are, if necessary, pest control procedures.
Care, housing and containment of biological test systems
Purpose: to determine whether the test facility, if engaged in studies using animals or other biological test systems, has support facilities and conditions for their care, housing and containment, adequate to prevent stress and other problems which could affect the test system and hence the quality of data.
A test facility may be carrying out studies which require a diversity of animal or plant species as well as microbial or other cellular or sub-cellular systems. The type of test systems being used will determine the aspects relating to care, housing or containment that the inspector will monitor. Using his judgment, the inspector will check, according to the test systems, that:
- there are facilities adequate for the test systems used and for testing needs,
- there are arrangements to quarantine animals and plants being introduced into the facility and that these arrangements are working satisfactorily,
- there are arrangements to isolate animals (or other elements of a test system, if necessary) known to be, or suspected of being, diseased or carriers of disease,
- there is adequate monitoring and record-keeping of health, behaviour or other aspects, as appropriate to the test system,
- the equipment for maintaining the environmental conditions required for each test system is adequate, well maintained, and effective,
- animal cages, racks, tanks and other containers, as well as accessory equipment, are kept sufficiently clean,
- analyses to check environmental conditions and support systems are carried out as required,
- facilities exist for removal and disposal of animal waste and refuse from the test systems and that these are operated so as to minimise vermin infestation, odours, disease hazards and environmental contamination,
- storage areas are provided for animal feed or equivalent materials for all test systems; that these areas are not used for the storage of other materials such as test substances, pest control chemicals or disinfectants, and that they are separate from areas in which animals are housed or other biological test systems are kept,
- stored feed and bedding are protected from deterioration by adverse environmental conditions, infestation or contamination.
Apparatus, materials, reagents and specimens
Purpose: to determine whether the test facility has suitably located, operational apparatus in sufficient quantity and of adequate capacity to meet the requirements of the tests being conducted in the facility and that the materials, reagents and specimens are properly labelled, used and stored.
The inspector should check that:
- apparatus is clean and in good working order,
- records have been kept of operation, maintenance, verification, calibration and validation of measuring equipment and apparatus (including computerised systems),
- materials and chemical reagents are properly labelled and stored at appropriate temperatures and that expiry dates are not being ignored. Labels for reagents should indicate their source, identity and concentration and/or other pertinent information,
- specimens are well identified by test system, study, nature and date of collection,
- apparatus and materials used do not alter to any appreciable extent the test systems.
Purpose: to determine whether adequate procedures exist for the handling and control of the variety of test systems required by the studies undertaken in the facility, for example, chemical and physical systems, cellular and microbic systems, plants or animals.
Physical and chemical systems
The inspector should check that:
- where required by study plans, the stability of test and reference substances was determined and that the reference substances specified in test plans were used,
- in automated systems, data generated as graphs, recorder traces or computer print-outs are documented as raw data and archived.
Taking account of the relevant aspects referred to above relating to care, housing or containment of biological test systems, the inspector should check that:
- test systems are as specified in study plans,
- test systems are adequately and, if necessary and appropriate, uniquely identified throughout the study, and that records exist regarding receipt of the test systems and document fully the number of test systems received, used, replaced or discarded,
- housing or containers of test systems are properly identified with all the necessary information,
- there is an adequate separation of studies being conducted on the same animal species (or the same biological test systems) but with different substances,
- there is an adequate separation of animal species (and other biological test systems) either in space or in time,
- the biological test system environment is as specified in the study plan or in SOPs for aspects such as temperature, or light/dark cycles,
- the recording of the receipt, handling, housing or containment, care and health evaluation is appropriate to the test systems,
- written records are kept of examination, quarantine, morbidity, mortality, behaviour, diagnosis and treatment of animal and plant test systems or other similar aspects as appropriate to each biological test system,
- there are provisions for the appropriate disposal of test systems at the end of tests.
Test and reference substances
Purpose: to determine whether the test facility has procedures designed (i) to ensure that the identity, potency, quantity and composition of test and reference substances are in accordance with their specifications, and (ii) to properly receive and store test and reference substances.
The inspector should check that:
- there are written records on the receipt (including identification of the person responsible), and for the handling, sampling, usage and storage of tests and reference substances,
- test and reference substances containers are properly labelled,
- storage conditions are appropriate to preserve the concentration, purity and stability of the test and reference substances,
- there are written records on the determination of identity, purity, composition, stability, and for the prevention of contamination of test and reference substances, where applicable,
- there are procedures for the determination of the homogeneity and stability of mixtures containing test and reference substances, where applicable,
- containers holding mixtures (or dilutions) of the test and reference substances are labelled and that records are kept of the homogeneity and stability of their contents, where applicable,
- when the test is of longer than four weeks duration, samples from each batch of test and reference substances have been taken for analytical purposes and that they have been retained for an appropriate time,
- procedures for mixing substances are designed to prevent errors in identification or cross-contamination.
Standard operating procedures
Purpose: to determine whether the test facility has written SOPs relating to all the important aspects of its operations, considering that one of the most important management techniques for controlling facility operations is the use of written SOPs. These relate directly to the routine elements of tests conducted by the test facility.
The inspector should check that:
- each test facility area has immediately available relevant, authorised copies of SOPs,
- procedures exist for revision and updating of SOPs,
- any amendments or changes to SOPs have been authorised and dated,
- historical files of SOPs are maintained,
- SOPs are available for, but not necessarily limited to, the following activities:
(i) receipt; determination of identity, purity, composition and stability; labelling; handling; sampling; usage; and storage of test and reference substances;
(ii) use, maintenance, cleaning, calibration and validation of measuring apparatus, computerised systems and environmental control equipment;
(iii) preparation of reagents and dosing formulations;
(iv) record-keeping, reporting, storage and retrieval of records and reports;
(v) preparation and environmental control of areas containing the test systems;
(vi) receipt, transfer, location, characterisation, identification and care of test systems;
(vii) handling of the test systems before, during and at the termination of the study;
(viii) disposal of test systems;
(ix) use of pest control and cleaning agents;
(x) quality assurance programme operations.
Purpose: to verify that written study plans exist and that the plans and the conduct of the study are in accordance with GLP principles.
The inspector should check that:
- the study plan was signed by the study director,
- any amendments to the study plan were signed and dated by the study director,
- the date of the agreement to the study plan by the sponsor was recorded (where applicable),
- measurements, observations and examinations were in accordance with the study plan and relevant SOPs,
- the results of these measurements, observations and examinations were recorded directly, promptly, accurately and legibly and were signed (or initialled) and dated,
- any changes in the raw data, including data stored in computers, did not obscure previous entries, included the reason for the change and identified the person responsible for the change and the date it was made,
- computer-generated or stored data have been identified and that the procedures to protect them against unauthorised amendments or loss are adequate,
- the computerised systems used within the study are reliable, accurate and have been validated,
- any unforeseen events recorded in the raw data have been investigated and evaluated,
- the results presented in the reports of the study (interim or final) are consistent and complete and that they correctly reflect the raw data.
Reporting of study results
Purpose: to determine whether final reports are prepared in accordance with GLP principles.
When examining a final report, the inspector should check that:
- it is signed and dated by the study director to indicate acceptance of responsibility for the validity of the study and confirming that the study was conducted in accordance with GLP principles,
- it is signed and dated by other principal scientists, if reports from cooperating disciplines are included,
- a quality assurance statement is included in the report and that it is signed and dated,
- any amendments were made by the responsible personnel,
- it lists the archive location of all samples, specimens and raw data.
Storage and retention of records
Purpose: to determine whether the facility has generated adequate records and reports and whether adequate provision has been made for the safe storage and retention of records and materials.
The inspector should check:
- that a person has been identified as responsible for the archive,
- the archive facilities for the storage of study plans, raw data (including that from discontinued GLP studies), final reports, samples and specimens and records of education and training of personnel,
- the procedures for retrieval of archived materials,
- the procedures whereby access to the archives is limited to authorised personnel and records are kept of personnel given access to raw data, slides, etc.,
- that an inventory is maintained of materials removed from, and returned to, the archives,
- that records and materials are retained for the required or appropriate period of time and are protected from loss or damage by fire, adverse environmental conditions, etc.
Test facility inspections will generally include, inter alia, study audits, which review on-going or completed studies. Specific study audits are also often requested by Regulatory Authorities, and can be conducted independently of test facility inspections. Because of the wide variation in the types of studies which might be audited, only general guidance is appropriate, and inspectors and others taking part in study audits will always need to exercise judgment as to the nature and extent of their examinations. The objective should be to reconstruct the study by comparing the final report with the study plan, relevant SOPs, raw data and other archived material.
In some cases, inspectors may need assistance from other experts in order to conduct an effective study audit, for example, where there is a need to examine tissue sections under the microscope.
When conducting a study audit, the inspector should:
- obtain names, job descriptions and summaries of training and experience for selected personnel engaged in the study(ies) such as the study director and principal scientists,
- check that there is sufficient staff trained in relevant areas for the study(ies) undertaken,
- identify individual items of apparatus or special equipment used in the study and examine the calibration, maintenance and service records for the equipment,
- review the records relating to the stability of the test substances, analyses of test substance and formulations, analyses of feed, etc.,
- attempt to determine, through the interview process if possible, the work assignments of selected individuals participating in the study to ascertain if these individuals had the time to accomplish the tasks specified in the study plan or report,
- obtain copies of all documentation concerning control procedures or forming integral parts of the study, including:
(i) the study plan;
(ii) SOPs in use at the time the study was done;
(iii) logbooks, laboratory notebooks, files, worksheets, print-outs of computer-stored data, etc.; checking of calculations, where appropriate;
(iv) the final report.
In studies in which animals (i.e., rodents and other mammals) are used, the inspectors should follow a certain percentage of individual animals from their arrival at the test facility to autopsy. They should pay particular attention to the records relating to:
- animal body weight, food/water intake, dose formulation and administration, etc.,
- clinical observations and autopsy findings,
- clinical chemistry,
- pathology.
Completion of inspection or study audit
When a test facility inspection or study audit has been completed, the inspector should be prepared to discuss his findings with representatives of the test facility at a closing conference and should prepare a written report, i.e., the inspection report.
A test facility inspection of any large facility is likely to reveal a number of minor deviations from GLP principles but, normally, these will not be sufficiently serious to affect the validity of studies emanating from that test facility. In such cases, it is reasonable for an inspector to report that the facility is operating in compliance with GLP principles according to the criteria established by the (national) GLP Monitoring Authority. Nevertheless, details of the inadequacies or faults detected should be provided to the test facility and assurances sought from its senior management that action will be taken to remedy them.
The inspector may need to revisit the facility after a period of time to verify that necessary action has been taken.
If a serious deviation from the GLP principles is identified during a test facility inspection or study audit which, in the opinion of the inspector, may have affected the validity of that study, or of other studies performed at the facility, the inspector should report back to the (national) GLP Monitoring Authority. The action taken by that Authority and/or the Regulatory Authority, as appropriate, will depend on the nature and extent of the non-compliance and the legal and/or administrative provisions within the GLP compliance programme.
Where a study audit has been conducted at the request of a Regulatory Authority, a full report of the findings should be prepared and sent via the relevant (national) GLP Monitoring Authority.
Repealed Directive and its amendments
(Article 9)
Council Directive 88/320/EEC | (OJ L 145, 11.6.1988, p. 35) |
Commission Directive 90/18/EEC | (OJ L 11, 13.1.1990, p. 37) |
Commission Directive 1999/12/EC | (OJ L 77, 23.3.1999, p. 22) |
Regulation (EC) No 1882/2003 of the European Parliament and of the Council, Annex III, point 8 only | (OJ L 284, 31.10.2003, p. 1) |
Deadlines for transposition into national law
(Article 9)
Directive | Deadline for transposition |
88/320/EEC | 1.1.1989 |
90/18/EEC | 1.7.1990 |
1999/12/EC | 30.9.1999 |
CORRELATION TABLE
Directive 88/320/EEC | This Directive |
Articles 1 to 6 | Articles 1 to 6 |
Article 7 | Article 8 |
Article 8 | Article 7 |
Article 9 | - |
- | Article 9 |
- | Article 10 |
Article 10 | Article 11 |
Annex | Annex I |
- | Annex II |
- | Annex III |
