Директива N 2001/20/ЕС Европейского парламента и Совета Европейского Союза
"О сближении законодательных, регламентарных и административных положений государств-членов ЕС о надлежащей клинической практике в процессе проведения клинических исследований лекарственных средств для человека" [рус., англ.]
(Принята в г. Люксембурге 04.04.2001)
(с изм. и доп. от 18.06.2009)

--------------------------------

<1> Перевод Зяблицевой В.А.

<2> Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Опубликована в Официальном журнале (далее - ОЖ) N L 121, 1.5.2001, стр. 34.

<3> ОЖ N L 378, 27.12.2006, стр. 1.

<4> ОЖ N L 188, 18.7.2009, стр. 14.

Европейский парламент и Совет Европейского Союза,

руководствуясь Договором об учреждении Европейского сообщества, и, в частности, статьей 95 Договора,

на основании предложения Европейской комиссии <*>,

--------------------------------

<*> ОЖ N C 306, 08.10.1997, стр. 9 и ОЖ N C 161, 08.6.1999, стр. 5.

руководствуясь Заключением Европейского комитета по экономическим и социальным вопросам <*>,

--------------------------------

<*> ОЖ N C 95, 30.3.1998, стр. 1.

действуя в соответствии с процедурой, установленной в статье 251 Договора <*>,

--------------------------------

<*> Заключение Европейского парламента от 17 ноября 1998 г. (ОЖ N C 379, 7.12.1998, стр. 27). Общая позиция Совета ЕС от 20 июля 2000 г. (ОЖ N C 300, 20.10.2000, стр. 32) и Решение Европейского парламента от 12 декабря 2000 г. Решение Совета ЕС от 26 февраля 2001 г.

принимая во внимание следующие обстоятельства:

1) Директива 65/65/ЕЭС Совета ЕС от 26 января 1965 г. о сближении положений, установленных законодательными, регламентарными и административными актами, относительно лекарственных средств <*> устанавливает требование, согласно которому при подаче заявления о получении разрешения на размещение лекарственного средства на рынке следует представлять досье, содержащее подробное документальное описание результатов тестирований и клинических исследований, проведенных в отношении лекарственных средств. Директива 75/318/ЕЭС Совета ЕС от 20 мая 1975 г. о сближении законодательных актов государств-членов ЕС, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов испытания лекарственных средств <**>, устанавливает единообразные правила составления досье, а также порядок их представления.

--------------------------------

<*> ОЖ N 22, 09.2.1965, стр. 1/65. Текст в редакции Директивы 93/39/ЕЭС Совета ЕС (ОЖ N L 214, 24.8.1993, стр. 22).

<**> ОЖ N L 147, 09.6.1975, стр. 1. Текст в редакции Директивы 1999/83/ЕС Европейской комиссии (ОЖ N L 243, 15.9.1999, стр. 9).

2) В основе проведения клинических исследований на людях лежат принципы защиты прав человека и достоинства личности при применении достижений биологии и медицины, что, в частности, находит отражение в тексте Хельсинкской декларации в редакции 1996 г. <*>. При проведении клинических исследований защита обеспечивается посредством оценки рисков, основанной на токсикологических испытаниях, которые проводятся ранее клинических исследований комитетами по этическим вопросам и уполномоченными органами государств-членов ЕС; кроме того, этой цели служат правила о защите персональных данных.

--------------------------------

<*> Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования". Принята 18-ой Генеральной ассамблеей ВМА, Хельсинки, Финляндия, июнь 1964, пересматривалась 8 раз. В настоящей Директиве речь идет о редакции, составленной при пересмотре 48-ой Генеральной ассамблеей ВМА, Сомерсет Вест, ЮАР, октябрь 1996 - прим. перев.

3) Лица, не способные дать правовое согласие на проведение клинических исследований, подлежат специальной защите. Обязанность по принятию соответствующих положений возлагается на государства-члены ЕС. Такие лица не должны привлекаться к проведению клинических исследований в случаях, когда те же самые результаты могут быть достигнуты с использованием лиц, способных дать правовое согласие. Лица, не способные дать правовое согласие на проведение клинических исследований, должны принимать участие в исследованиях только тогда, когда имеются основания полагать, что предполагаемая польза от применения лекарственного средства превышает потенциальный риск для пациента. Необходимо учитывать, что существует необходимость проведения клинических исследований с привлечением детей, целью которых является усовершенствование способов их лечения. При этом дети представляют собой уязвимую группу населения и отличаются от взрослых особенностями развития, а также рядом психологических и физиологических признаков, в связи с чем проведение исследований с учетом особенностей разных возрастов и степеней развития является особенно важным. Прежде чем быть представленными к широкому применению, лекарственные средства, предназначенные для детей, в том числе вакцины, должны подвергаться научным исследованиям. В связи с этим необходимо обеспечить всестороннее изучение особенностей лекарственных средств, которые предположительно могут представлять значительную клиническую ценность для детей. Необходимые для этого клинические исследования должны проводиться в условиях, обеспечивающих максимально возможную степень защиты для лиц, принимающих в них участие. Таким образом, следует установить критерии защиты детей, вовлеченных в проведение клинических исследований.

4) Включение в проведение клинических исследований иных лиц, не способных дать правовое согласие, таких как пациенты с диагнозом "деменция", психиатрические пациенты и т.д., должно осуществляться с соблюдением более строгих ограничений. При проведении исследований лекарственные средства в отношении таких лиц могут применяться только в случаях, когда имеются основания полагать, что предполагаемая польза от применения лекарственного средства превышает потенциальный риск для пациента. Кроме того, в указанных случаях для привлечения пациента к проведению клинических исследований необходимо получить письменное согласие его законного представителя, предоставленное при участии лечащего врача.

5) Понятие "законный представитель" используется в данном контексте в значении, установленном национальным законодательством и, соответственно, может подразумевать физическое или юридическое лицо, орган власти и/или должностное лицо, предусмотренное национальным законодательством.

6) В целях достижения максимальной степени защиты здоровья населения повторные исследования или исследования с использованием устаревших методов не должны проводиться ни на территории Сообщества, ни в третьих странах. Гармонизация технических требований к усовершенствованию лекарственных средств должна осуществляться посредством проведения соответствующих форумов, в частности, Международной конференции по гармонизации.

7) В отношении лекарственных средств, подпадающих под сферу действия части A приложения к Регламенту (ЕЭС) 2309/93 Совета ЕС от 22 июля 1993 г., устанавливающего процедуры Сообщества по авторизации лекарственных средств, предназначенных для человека, и лекарственных средств для ветеринарных целей и контроля за ними, и учреждающего Европейское агентство лекарственных средств <*>, к которым относятся средства, предназначенные для использования в генной терапии или клеточной терапии, обязательным условием для выдачи разрешения на маркетинг Европейской комиссией является проведение предварительного научного исследования Европейским агентством лекарственных средств (далее по тексту - "Агентство") при поддержке Комитета по патентованным лекарственным средствам. В целях проведения такой оценки указанный Комитет вправе запрашивать подробные результаты клинических исследований, положенных в основу заявления о получении разрешения на маркетинг, и, соответственно, сведения о способах проведения таких исследований. Кроме того, Комитет вправе потребовать от заявителя проведения дальнейших клинических исследований. На основании изложенного, следует принять положения, позволяющие Агентству получать полную информацию о проведении любых клинических исследований в отношении таких лекарственных средств.

--------------------------------

<*> ОЖ N L 214, 24.08.1993, стр. 1. Текст в редакции Регламента 649/98 Европейской комиссии (ОЖ N L 88, 24.03.1998, стр. 7).

8) Наличие единого заключения для каждого заинтересованного государства-члена ЕС способствует сокращению задержек перед началом проведения клинических исследований без риска для жизни и здоровья участвующих в исследованиях лиц, не исключая возможности отказа от их проведения в определенных местах.

9) Государство-член ЕС, на территории которого проводится клиническое исследование, вправе располагать информацией о его содержании, датах начала и окончания. Кроме того, остальные государства-члены ЕС также вправе иметь доступ к указанным сведениям. Необходимо учредить единую Европейскую базу данных, включающую данную информацию, должным образом соблюдая при этом правила конфиденциальности.

10) Клинические исследования представляют собой сложный процесс, длящийся, как правило, на протяжении одного года или нескольких лет; обычно они проводятся с участием нескольких лиц в различных местах, причем часто на территориях разных государств-членов ЕС. Существующие в государствах-членах ЕС подходы к правилам о начале и проведении клинических исследований значительно отличаются; также присутствуют расхождения в требованиях к содержанию исследований. Это вызывает задержки и трудности, негативно сказывающиеся на эффективности проведения клинических исследований в Сообществе. На основании изложенного, существует необходимость в упрощении и гармонизации административных норм, регламентирующих проведение таких исследований, посредством утверждения четкой, прозрачной процедуры и создания условий, способствующих осуществлению эффективного координирования клинических исследований на территории Сообщества соответствующими органами власти.

11) Как правило, разрешение является устным, т.е. в случае, если Комитет по этическим вопросам проголосовал положительно и в течение определенного периода времени уполномоченный орган власти не заявил возражений, клинические исследования могут быть начаты. В исключительных случаях, связанных с наиболее существенными проблемами, требуется получение письменного разрешения.

12) В отношении исследуемых лекарственных средств следует применять принципы надлежащей производственной практики.

13) Следует принять специальные положения о маркировке таких лекарственных средств.

14) Некоммерческие клинические исследования, проводимые без участия фармацевтической промышленности, могут принести большую пользу для пациентов. В связи с этим настоящая Директива должна учитывать особое значение исследований, при планировании которых не требуется принятие специальных мер по производству или упаковыванию, если такие исследования проводились в отношении лекарственных средств, в отношении которых получено разрешение на маркетинг в значении Директивы 65/65/ЕЭС и которые произведены или импортированы в соответствии с положениями Директив 75/319/ЕЭС и 91/356/ЕЭС. При этом такие исследования могут проводиться только с участием пациентов, обладающих характеристиками, подпадающими под действие соответствующего разрешения на маркетинг. Маркировка исследуемых лекарственных средств, предназначенных для испытаний такого рода, должна быть нанесена в соответствии с упрощенной процедурой, установленной руководством по надлежащей производственной практике в отношении исследуемых лекарственных средств, и Директивой 91/356/ЕЭС.

15) В целях обоснования участия людей в клинических исследованиях необходимо осуществление проверки соответствия стандартам надлежащей клинической практики и проведение экспертизы в отношении данных, информации и документов для подтверждения факта их надлежащего сбора, оформления и представления.

16) Лица, участвующие в исследованиях, должны представить согласие на обработку персональных данных в ходе проверки, проводимой компетентными органами власти и должным образом уполномоченными лицами, при условии, что в отношении таких сведений будет соблюдена строгая конфиденциальность и они не будут преданы гласности.

17) Настоящая Директива применяется без ущерба действию Директивы 95/46/ЕЭС Европейского парламента и Совета ЕС от 24 октября 1995 г. о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и свободного обращения таких данных <*>.

--------------------------------

<*> ОЖ N L 281, 23.11.1995, стр. 31.

18) Необходимо разработать положения о контроле за возникновением неблагоприятных последствий клинических исследований с применением процедур надзора (фармаконадзора), существующих в Сообществе, с тем чтобы обеспечить немедленное прекращение любых клинических исследований с неприемлемым уровнем риска.

19) Меры, необходимые для имплементации настоящей Директивы, должны быть приняты в соответствии с Решением 1999/468/ЕС Совета ЕС от 28 июня 1999 г., устанавливающим процедуру осуществления полномочий, которыми наделена Европейская комиссия <*>,

--------------------------------

<*> ОЖ N L 184, 17.07.1999, стр. 23.

приняли настоящую Директиву:

1. Настоящая Директива устанавливает специальные положения о проведении клинических исследований, в том числе многоцентровых, с участием людей в отношении лекарственных средств, указанных в статье 1 Директивы 65/65/ЕЭС, в частности, касающихся применения принципов надлежащей клинической практики. Положения настоящей Директивы не применяются к неинтервенционным исследованиям.

2. Надлежащая клиническая практика представляет собой совокупность признанных на международном уровне этических и научных требований к качеству, которые должны быть соблюдены при организации, проведении, описании и составлении отчетности о проведении клинических исследований с участием людей. Соблюдение принципов надлежащей клинической практики обеспечивает соответствующую защиту прав, безопасности и благополучия участвующих лиц, а также достоверность результатов клинических исследований.

3. Европейская комиссия должна установить принципы надлежащей клинической практики и подробные правила, касающиеся указанных принципов, а также при необходимости должна пересматривать эти принципы и подробные правила с учетом достижений научно-технического прогресса. Такие меры, разработанные в целях внесения изменений в несущественные элементы настоящей Директивы, должны быть приняты в соответствии с регулятивной процедурой с проверкой, указанной в статье 21 (3).

Принципы и подробные правила должны быть опубликованы Европейской комиссией.

4. Организация, проведение, описание и составление отчетности о проведении всех клинических исследований, в том числе касающихся изучения биодоступности и биоэквивалентности, осуществляются в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.

Для целей настоящей Директивы применяются следующие определения:

a) "клиническое исследование": любое исследование, проводимое с участием людей, направленное на выявление или подтверждение клинических, фармакологических и/или иных фармакодинамических результатов применения одного или нескольких исследуемых лекарственных средств, и/или обнаружение побочных эффектов применения одного или нескольких исследуемых лекарственных средств, и/или изучение процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения одного или нескольких исследуемых лекарственных средств, целью которых является подтверждение безопасности и/или эффективности применения таких лекарственных средств.

Данное определение относится к клиническим исследованиям, проводимым в одном и в нескольких местах, на территории одного или нескольких государств-членов ЕС;

b) "многоцентровое клиническое исследование": клиническое исследование, проводимое в соответствии с единым протоколом в нескольких местах при участии нескольких исследователей; при этом исследовательские центры могут располагаться на территории одного государства-члена ЕС, нескольких государств-членов ЕС и/или в государствах-членах ЕС и третьих странах;

c) "неинтервенционное исследование": исследование, в ходе которого лекарственные средства назначаются обычным образом в соответствии с условиями разрешения на маркетинг. Конкретная стратегия лечения в отношении пациента не утверждается заранее в протоколе исследования, однако она соответствует существующей практике, и назначение препарата никаким образом не связывается с принятием решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы;

d) "исследуемое лекарственное средство": лекарственная форма активного вещества или плацебо, тестируемого или используемого для сравнения в клиническом исследовании, включая лекарственные средства, имеющие разрешение на маркетинг, однако используемые или укомплектованные (оформленные или упакованные) способом, отличным от установленного в разрешении, либо используемые по назначению, не указанному в разрешении, либо участвующие в исследованиях с целью получения новых сведений об использовании авторизованной формы;

e) "спонсор": лицо, предприятие, учреждение или организация, возлагающее на себя ответственность за инициирование, управление и/или финансирование клинического исследования;

f) "исследователь": врач или лицо, владеющее профессией, обязательной в государстве-члене ЕС для исследователей в силу наличия у таких специалистов необходимых научных знаний и навыков по уходу за пациентами. Исследователь несет ответственность за проведение клинического исследования в месте испытаний. В том случае, когда исследование проводится группой лиц в месте испытаний, исследователь возглавляет такую группу и несет ответственность за ее деятельность; при этом он может именоваться ведущим исследователем;

g) "брошюра исследователя": сборник клинических и неклинических сведений об исследуемом лекарственном средстве или средствах, которые имеют отношение к испытанию лекарственных средств на людях;

h) "протокол": документ, содержащий описание цели (целей), плана, методологии, обсуждений и организации исследования. Термин "протокол" применяется в отношении протокола, последующих версий протокола и изменений к протоколу;

i) "субъект": лицо, участвующее в клиническом исследовании в качестве принимающего исследуемое лекарственное средство или в качестве контролирующего органа;

j) "информированное согласие": добровольное, надлежащим образом оформленное решение лица о принятии участия в клиническом исследовании, которое должно быть дано в письменной форме, с датой и подписью после предоставления ему надлежащей информации о характере, значении, сложностях и рисках исследования; такое согласие должно быть получено от всех лиц, способных его предоставить, а в случае, когда лицо не обладает такой способностью, - от его или ее законного представителя; если указанное лицо не способно дать письменное согласие, в исключительных случаях может применяться устное согласие, данное в присутствии по крайней мере одного свидетеля, в соответствии с национальным законодательством;

k) "комитет по этическим вопросам": независимый орган в государстве-члене ЕС, состоящий из специалистов в области здравоохранения и лиц, не имеющих отношения к медицине, ответственный за обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия лиц, участвующих в клинических исследованиях, а также за обеспечение государственных гарантий такой защиты посредством, помимо иных методов, выражения мнения в отношении протокола исследования, соответствия исследователей установленным требованиям и пригодности оборудования, а также в отношении методов и документов, используемых в целях информирования субъектов исследования и получения информированного согласия;

l) "проверка": действия уполномоченного органа власти, связанные с проведением официального исследования документов, оборудования, записей, механизмов обеспечения качества и любых других объектов, которые, по мнению компетентного органа, связаны с проведением клинического исследования; проверка может осуществляться в месте проведения исследования, в месте нахождения спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также в иных учреждениях, которые, по мнению компетентного органа, подходят для проведения проверки;

m) "неблагоприятный результат": любое неблагоприятное медицинское проявление в состоянии пациента или субъекта клинического исследования, принимающего лекарственное средство, необязательно обусловленное применением этого препарата;

n) "побочный эффект": все неблагоприятные и непредвиденные реакции на применение исследуемого лекарственного средства в любых дозировках;

o) "серьезный неблагоприятный результат или серьезный побочный эффект": любые неблагоприятные медицинские проявления или реакции, которые при приеме лекарственного средства в любой дозировке вызывают смертельный исход, угрозу жизни, требуют госпитализации или продления существующей госпитализации, приводят к полной или частичной нетрудоспособности или инвалидности, а также врожденные аномалии или врожденные дефекты;

p) "непредвиденный побочный эффект": побочный эффект, характер или тяжесть которого не согласуются с имеющейся информацией о лекарственном средстве (например, брошюра исследователя о лекарственном средстве, на которое не получена авторизация, или аннотация к лекарственному средству, на которое получена авторизация).

1. Настоящая Директива применяется без ущерба действию национальных правовых норм о защите субъектов клинических исследований, если такие нормы предполагают более обширную защиту, нежели положения настоящей Директивы, и не противоречат процедурам и срокам, установленным настоящей Директивой. Государствам-членам ЕС надлежит принять подробные правила о защите от злоупотреблений, предоставляемой лицам, не способным дать информированное согласие, в случае если до настоящего времени такие правила не приняты.

2. Клиническое исследование может быть проведено только при соблюдении следующих условий:

a) потенциальные риски и неудобства были сопоставлены с ожидаемой пользой для каждого отдельного испытуемого и иных существующих и будущих пациентов. Клиническое исследование может быть инициировано только в случае, если Комитет по этическим вопросам и/или компетентный орган власти придет к заключению, что ожидаемая терапевтическая польза и польза для здоровья населения компенсируют все риски; исследование может проводиться только при условии постоянного контроля за соблюдением данного требования;

b) в ходе предварительной беседы с исследователем или членом исследовательской группы субъекту клинического исследования или, в случае если лицо не способно дать информированное согласие, его законному представителю предоставлена возможность изучить все цели исследования, возможные риски и неудобства, условия проведения исследования, а также ему разъяснено его право на любом этапе прекратить участие в исследовании;

c) права субъекта на физическую и психическую неприкосновенность, на неприкосновенность частной жизни и защиту персональных данных охраняются в соответствии с Директивой 95/46/ЕС;

d) субъект клинического исследования или, в случае если лицо не способно дать информированное согласие, его законный представитель дал письменное согласие после ознакомления с характером, значением, сложностями и рисками клинического исследования; если лицо не способно дать письменное согласие, в исключительных случаях может применяться устное согласие, данное в присутствии по крайней мере одного свидетеля, в соответствии с национальным законодательством;

e) лицо вправе безо всякого ущерба на любом этапе прекратить участие в исследовании посредством отзыва своего информированного согласия;

f) приняты положения о страховании или гарантии ответственности исследователя и спонсора.

3. Ответственность за предоставление пациентам медицинской помощи или принятие в отношении них медицинских решений должен нести квалифицированный врач или при необходимости квалифицированный стоматолог.

4. Субъект должен иметь возможность обратиться в консультационный пункт для получения более подробной информации.

В дополнение ко всем существующим ограничениям клиническое исследование с участием лиц, не достигших совершеннолетия, может проводиться только в случаях, когда:

a) получено информированное согласие пациента или его законного представителя; согласие предполагает презюмированное волеизъявление лица, не достигшего совершеннолетия, и может быть в любой момент отозвано без ущерба для него;

b) до сведения лица, не достигшего совершеннолетия, доведена вся информация о клиническом исследовании, его рисках и предполагаемой пользе в форме, доступной для его понимания, и специалистами, имеющими опыт работы с лицами, не достигшими совершеннолетия;

c) явное желание лица, не достигшего совершеннолетия, способного сформулировать свое мнение и оценить последствия принятия решения, отказаться от участия в исследовании или быть исключенным из его проведения на любом этапе, должно быть принято во внимание исследователем или при необходимости ведущим исследователем;

d) не должны применяться никакие способы побуждения или финансового стимулирования, за исключением компенсации;

e) проведение клинического исследования связано с достижением непосредственных положительных результатов для группы пациентов и только при условии, что такое исследование необходимо для подтверждения данных, полученных при проведении клинических исследований с участием лиц, способных дать информированное согласие, или при использовании иных методов исследования; кроме того, такое исследование может проводиться только тогда, когда оно непосредственно связано с изучением клинических симптомов, характерных для несовершеннолетних, либо имеет характер, предполагающий его проведение только при участии лиц, не достигших совершеннолетия;

f) соблюдаются требования соответствующего научного руководства Агентства;

g) клинические исследования спланированы таким образом, чтобы минимизировать боль, дискомфорт, страх и иные предвидимые риски в соответствии с этапом заболевания и степенью развития пациента; пороги риска и степень мучений должны быть предварительно определены и находиться под постоянным наблюдением;

h) Комитет по этическим вопросам, обладающий опытом работы в педиатрии или получивший советы специалистов в области педиатрии по клиническим, этическим или психологическим вопросам, одобрил протокол; и

i) интересы пациента всегда превалируют над научными интересами и интересами общества.

В том случае, когда иные лица не обладают возможностью предоставить информированное правовое согласие, должны соблюдаться все требования, установленные для лиц, которые способны дать такое согласие. В дополнение к таким требованиям привлечение к проведению клинических исследований недееспособных взрослых, которые не предоставили правовое согласие или не отказались от его предоставления до наступления недееспособности, возможно, только если:

a) получено информированное согласие законного представителя; согласие должно отражать презюмированное волеизъявление лица и может быть в любой момент отозвано без ущерба для него;

b) до сведения лица, не способного предоставить правовое согласие, доведена вся информация о клиническом исследовании, его рисках и предполагаемой пользе в форме, доступной для его/ее понимания;

c) явное желание лица, способного сформулировать свое мнение и оценить последствия принятия решения, отказаться от участия в исследовании или быть исключенным из его проведения на любом этапе, должно быть принято во внимание исследователем или при необходимости ведущим исследователем;

d) не должны применяться никакие способы побуждения или финансового стимулирования, за исключением компенсации;

e) клиническое исследование необходимо для подтверждения данных, полученных при проведении клинических исследований с участием лиц, способных дать информированное согласие, или при использовании иных методов исследования и связано с изучением состояний, угрожающих жизни или ухудшающих здоровье недееспособного взрослого;

f) клинические исследования спланированы таким образом, чтобы минимизировать боль, дискомфорт, страх и иные предвидимые риски в соответствии с этапом заболевания и степенью развития пациента; пороги риска и степень мучений должны быть предварительно определены и находиться под постоянным наблюдением;

g) Комитет по этическим вопросам, обладающий опытом работы с соответствующим заболеванием и категорией пациентов, получивший советы специалистов в области соответствующего заболевания, работающих с данной категорией пациентов, по клиническим, этическим или психологическим вопросам, одобрил протокол;

h) интересы пациента всегда превалируют над научными интересами и интересами общества;

i) имеются основания полагать, что предполагаемая польза от применения тестируемого лекарственного средства превысит потенциальный риск для пациента либо что риск для пациента не возникнет.

1. В целях осуществления клинических исследований государства-члены ЕС должны принять необходимые меры по учреждению и организации деятельности комитетов по этическим вопросам.

2. Комитеты по этическим вопросам должны представлять свои заключения по любым значимым вопросам до начала проведения клинического исследования.

3. При подготовке заключения Комитет по этическим вопросам должен исследовать следующие вопросы:

a) актуальность клинического исследования и план проведения исследования;

b) является ли удовлетворительным соотношение предполагаемой пользы и возможных рисков в соответствии со статьей 3 (2) "a", и оправданы ли результаты;

c) протокол;

d) соответствие исследователя и иных сотрудников установленным требованиям;

e) брошюру исследователя;

f) качество оборудования;

g) достоверность и полноту письменной информации, предоставляемой лицам с целью получения информированного согласия, а также соблюдение соответствующей процедуры; соблюдение специальных ограничений, установленных статьей 3, при привлечении к проведению исследований лиц, не способных предоставить информированное согласие;

h) положения о возмещениях или компенсациях, предоставляемых в случае причинения травмы или смерти при проведении клинического исследования;

i) страхование или гарантии ответственности исследователя и спонсора;

j) размер и при необходимости условия вознаграждения или компенсаций, предоставляемых исследователям и субъектам исследования, а также соответствующие положения любых соглашений между спонсором и исследовательским центром;

k) механизмы привлечения субъектов к участию в исследованиях.

4. Несмотря на положения настоящей статьи, государство-член ЕС вправе принять решение о возложении обязанности по рассмотрению вопросов, указанных в параграфах 3 "h", "i" и "j" данной статьи, и подготовке по ним заключений на компетентный орган власти, специально уполномоченный в соответствии со статьей 9.

В случае если государство-член ЕС действует в соответствии с данной нормой, оно обязано уведомить об этом Европейскую комиссию, иные государства-члены ЕС и Агентство.

5. Комитет по этическим вопросам обязан в срок не позднее 60 дней с момента подачи надлежащим образом оформленного заявления представить мотивированное заключение заявителю и в уполномоченный орган заинтересованного государства-члена ЕС.

6. В ходе рассмотрения заявления и подготовки мотивированного заключения Комитет по этическим вопросам вправе однократно направить заявителю запрос о предоставлении дополнительной информации. Течение срока, установленного статьей 5, должно быть приостановлено до момента получения дополнительной информации.

7. Увеличение шестидесятидневного срока, предусмотренного статьей 5, не допускается, за исключением случаев, когда это касается клинических исследований в отношении лекарственных средств для генной терапии или терапии соматических клеток, а также лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы. В таких случаях разрешается продление срока не более чем на 30 дней. Для данных лекарственных средств указанный девяностодневный срок может быть увеличен еще на 90 дней после консультации с группой или комитетом в соответствии с регламентами и процедурами, установленными в соответствующих государствах-членах ЕС. В случае если исследование касается ксеногенной клеточной терапии, сроки разрешения не ограничиваются.

Для случаев проведения многоцентровых клинических исследований на территории одного государства-члена ЕС государства-члены ЕС должны утвердить процедуру принятия единого заключения для такого государства-члена ЕС вне зависимости от количества комитетов по этическим вопросам.

В случае если многоцентровые клинические исследования проводятся одновременно на территории нескольких государств-членов ЕС, единое заключение должно быть подготовлено для каждого такого государства-члена ЕС.

По результатам совещаний с государствами-членами ЕС и заинтересованными сторонами Европейская комиссия должна подготовить и опубликовать подробное руководство по оформлению заявлений и представлению в Комитет по этическим вопросам для подготовки заключения соответствующей документации, в частности, касающейся предоставленной субъектам информации и надлежащих гарантий защиты персональных данных.

1. Государства-члены ЕС должны принять надлежащие меры, обеспечивающие проведение начального этапа клинических исследований в соответствии с процедурой, описанной в настоящей статье.

Спонсор не вправе приступать к проведению клинических исследований без получения положительного заключения Комитета по этическим вопросам и до тех пор, пока уполномоченный орган государства-члена ЕС не информировал спонсора об отсутствии оснований для отказа. Процедуры получения обоих заключений могут проходить параллельно или последовательно в зависимости от усмотрения спонсора.

2. До начала любого клинического исследования спонсор обязан представить надлежащим образом оформленный запрос в уполномоченный орган государства-члена ЕС, на территории которого спонсор планирует проводить клиническое исследование.

3. В случае если уполномоченный орган государства-члена ЕС сообщает спонсору о наличии оснований для отказа в проведении клинических исследований, спонсор вправе однократно внести изменения в содержание запроса, указанного в параграфе 2, с учетом обстоятельств, послуживших основанием для отказа. В случае если спонсор отказывается от пересмотра своего запроса в указанной части, запрос считается отклоненным и клиническое исследование не может быть начато.

4. Надлежащим образом оформленный запрос о получении разрешения на проведение исследования должен быть рассмотрен уполномоченным органом, указанным в параграфе 2, в кратчайшие сроки, не превышающие 60 дней. Государства-члены ЕС в рамках своей юрисдикции вправе устанавливать более короткие сроки, если это не противоречит существующей практике. Уполномоченный орган вправе до окончания такого срока сообщить спонсору об отсутствии оснований для отказа.

Увеличение срока, предусмотренного первым подпараграфом, не допускается, за исключением случаев, когда это касается клинических исследований в отношении лекарственных средств, перечисленных в параграфе 6; в таких случаях разрешается продление срока не более чем на 30 дней. Для данных лекарственных средств указанный девяностодневный срок может быть увеличен еще на 90 дней после консультации с группой или комитетом в соответствии с регламентами и процедурами, установленными в соответствующих государствах-членах ЕС. В случае если исследование касается ксеногенной клеточной терапии, сроки разрешения не ограничиваются.

5. Без ущерба действию параграфа 6 письменное разрешение может потребоваться для начала клинических исследований лекарственных средств, в отношении которых отсутствует разрешение на маркетинг в значении Директивы 65/65/ЕЭС и которые указаны в части A приложения к Регламенту (ЕЭС) 2309/93, а также иных лекарственных средств, обладающих специальными признаками, таких как лекарственные средства, включающие действующее вещество или действующие вещества на основе биологического продукта или биологических продуктов человеческого или животного происхождения, или содержащие биологический компонент или компоненты человеческого или животного происхождения, или при производстве которых требуется использование таких компонентов.

6. Письменное разрешение необходимо для проведения клинического исследования, в котором задействованы лекарственные средства для генной терапии, терапии соматических клеток, включая ксеногенную клеточную терапию, а также все лекарственные средства, содержащие генетически модифицированные организмы. Не должны проводиться никакие исследования в отношении генной терапии, приводящие к изменениям генетической индивидуальности субъекта.

7. Такое разрешение выдается без ущерба действию положений Директивы 90/219/ЕЭС Совета ЕС от 23 апреля 1990 г. об ограниченном использовании генетически модифицированных микроорганизмов <*> и Директивы 90/220/ЕЭС Совета ЕС от 23 апреля 1990 г. о преднамеренном высвобождении в окружающую среду генетически модифицированных организмов <**>.

--------------------------------

<*> ОЖ N L 117, 08.05.1990, стр. 1. Текст в редакции Директивы 98/81/ЕС (ОЖ N L 330, 05.12.1998, стр. 13).

<**> ОЖ N L 117, 08.05.1990, стр. 15. Текст в редакции Директивы 97/35/ЕС Европейской комиссии (ОЖ N L 169, 27.06.1997, стр. 72).

8. По результатам совещаний с государствами-членами ЕС Европейская комиссия должна подготовить и опубликовать подробное руководство, касающееся:

a) формы и содержания запроса, указанного в параграфе 2, а также перечня документов, представляемого в обоснование запроса, качества и изготовления исследуемого лекарственного средства, проведения всевозможных токсикологических и фармакологических тестов, ведения протокола и клинической информации об исследуемом лекарственном средстве, включая брошюру исследователя;

b) представления и содержания предполагаемой поправки в соответствии с пунктом "a" статьи 10 о существенных изменениях, вносимых в протокол;

c) заявления о прекращении клинических исследований.

Порядок проведения клинического исследования может быть изменен в соответствии с процедурой, описанной ниже:

a) после начала клинического исследования спонсор вправе вносить изменения в протокол. В случае если такие изменения носят существенный характер и могут сказаться на безопасности субъектов исследования или исказить интерпретацию научной документации, обеспечивающей проведение клинического исследования, а также если такие изменения являются значимыми по иным причинам, спонсор обязан уведомить уполномоченные органы соответствующего государства-члена ЕС или государств-членов ЕС о целях внесения и содержании изменений, а также должен информировать Комитет по этическим вопросам или соответствующие комитеты в соответствии со статьями 6 и 9.

Проанализировав обстоятельства, указанные в статье 6 (3), в соответствии с положениями статьи 7 Комитет по этическим вопросам обязан представить заключение в срок не позднее 35 дней с момента представления надлежащим образом оформленного предложения о внесении изменения. В случае получения отрицательного заключения спонсор не вправе вносить изменение в протокол.

Если заключение Комитета по этическим вопросам носит положительный характер и уполномоченные органы государств-членов ЕС не нашли оснований для запрета о внесении указанных существенных изменений, спонсор вправе продолжить проведение клинического исследования в соответствии с измененным протоколом. В противном случае спонсор вправе изменить содержание изменения с учетом обстоятельств, послуживших основанием для отказа, либо отказаться от внесения изменения;

b) без ущерба действию пункта "a" при возникновении особых обстоятельств, таких как любые неожиданные происшествия, в ходе проведения клинического исследования или в процессе усовершенствования исследуемого лекарственного средства, если такие происшествия могут сказаться на безопасности субъектов, спонсор или исследователь обязаны незамедлительно принять надлежащие меры безопасности по защите субъектов от любой опасности. Спонсор обязан безотлагательно проинформировать уполномоченные органы о возникновении таких происшествий и принятых мерах, а также гарантировать одновременное уведомление Комитета по этическим вопросам;

c) в течение 90 дней с момента окончания клинического исследования спонсор обязан уведомить уполномоченные органы соответствующего государства-члена ЕС или государств-членов ЕС и Комитет по этическим вопросам о завершении исследования. Если исследование должно быть прекращено досрочно, этот срок должен быть сокращен до 15 дней, и спонсор обязан четко сформулировать причины досрочного прекращения.

1. Государства-члены ЕС, на территории которых проводится клиническое исследование, обязаны внести в Европейскую базу данных, доступную только для уполномоченных органов власти государств-членов ЕС, Агентства и Европейской комиссии, следующие сведения:

a) выдержки из запросов на разрешение в соответствии со статьей 9 (2);

b) любые изменения, внесенные в запрос в соответствии со статьей 9 (3);

c) любые изменения, внесенные в протокол в соответствии с пунктом "a" статьи 10;

d) положительное заключение Комитета по этическим вопросам;

e) заявление о прекращении клинических исследований; и

f) информацию о проведении проверки с целью выявления соответствия стандартам надлежащей клинической практики.

2. На основании мотивированного запроса любого государства-члена ЕС, Агентства или Европейской комиссии уполномоченный орган власти, в который поступил указанный запрос, должен предоставить дополнительную к размещенной в Европейской базе данных информацию о запрашиваемом клиническом исследовании.

3. По результатам совещаний с государствами-членами ЕС Европейская комиссия должна подготовить и опубликовать подробное руководство о включении информации в Европейскую базу данных, которой она управляет при содействии Агентства, а также о способах электронной передачи данных. Указанное руководство должно обеспечивать строгий контроль за соблюдением конфиденциальности данных.

4. Путем частичного отступления от положений параграфа 1 Агентство должно обеспечить всеобщую доступность информации о педиатрических клинических исследованиях, внесенной в Европейскую базу данных, поскольку это предусмотрено положениями Регламента 1901/2006 Европейского парламента и Совета ЕС от 12 декабря 2006 г. о лекарственных средствах, предназначенных для использования в педиатрии <*>.

--------------------------------

<*> ОЖ N L 378, 27.12.2006, стр. 1.

1. В случае если государство-член ЕС имеет объективные основания полагать, что условия, указанные в запросе о разрешении в соответствии со статьей 9 (2), не соблюдаются или если существует информация, вызывающая сомнения в безопасности или научной обоснованности клинического исследования, оно вправе приостановить или запретить проведение клинического исследования, уведомив об этом спонсора.

До принятия решения государство-член ЕС должно потребовать от спонсора и/или исследователя представить в течение недели заключение по данному вопросу, за исключением случаев, когда это сопряжено с неизбежным риском.

Соответствующий уполномоченный орган обязан незамедлительно проинформировать иные уполномоченные органы, соответствующий Комитет по этическим вопросам, Агентство и Европейскую комиссию о своем решении приостановить или запретить проведение клинического исследования, а также о причинах принятия такого решения.

2. В том случае, когда уполномоченный орган имеет объективные основания полагать, что спонсор или исследователь, а также любое другое лицо, участвующее в проведении клинического исследования, не исполняют установленные для него обязанности, он обязан незамедлительно уведомить указанных лиц о данных обстоятельствах, обозначив порядок действий, которые такие лица должны осуществить для изменения положения дел. Соответствующий уполномоченный орган власти обязан незамедлительно довести до сведения Комитета по этическим вопросам, иных уполномоченных органов и Европейской комиссии данный порядок действий.

1. Государства-члены ЕС должны принять надлежащие меры, гарантирующие осуществление производства и импорта исследуемых лекарственных средств в соответствии с условиями разрешения на маркетинг.

Европейской комиссии надлежит установить минимальные требования, которые должен соблюдать заявитель и впоследствии владелец разрешения для получения разрешения.

Такие меры, разработанные в целях внесения изменений в несущественные элементы настоящей Директивы путем их дополнения, должны быть приняты в соответствии с регулятивной процедурой с проверкой, указанными в статье 21 (3).

2. Государства-члены ЕС должны принять надлежащие меры, гарантирующие, что владелец разрешения, указанный в параграфе 1, на постоянной и непрерывной основе пользуется услугами по крайней мере одного квалифицированного специалиста, который, в соответствии с положениями статьи 23 Второй директивы 75/319/ЕЭС Совета ЕС от 20 мая 1975 г. о сближении положений, установленных законодательными, регламентарными и административными актами, относящихся к патентованным лекарственным средствам <*>, несет ответственность, в частности, за исполнение обязанностей, указанных в параграфе 3 настоящей статьи.

--------------------------------

<*> ОЖ N L 147, 09.06.1975, стр. 13. Текст в редакции Директивы 93/39/ЕС Совета ЕС (ОЖ N L 214, 24.08.1993, стр. 22).

3. Государства-члены ЕС должны принять надлежащие меры, гарантирующие, что квалифицированный специалист, указанный в статье 21 Директивы 75/319/ЕЭС, без ущерба его взаимоотношениям с производителем или импортером, в соответствии с процедурами, предусмотренными статьей 25 указанной Директивы, несет ответственность:

a) если исследуемое лекарственное средство произведено на территории соответствующего государства-члена ЕС, - за то, что каждая партия лекарственного средства была произведена и прошла проверку соответствия требованиям Директивы 91/356/ЕЭС Европейской комиссии от 13 июня 1991 г., устанавливающей основные принципы и правила надлежащей производственной практики лекарственных средств для человека <*>, описанию лекарственного средства и информации, представленной на основании статьи 9 (2) настоящей Директивы;

--------------------------------

<*> ОЖ N L 193, 17.07.1991, стр. 30.

b) если исследуемое лекарственное средство произведено на территории третьей страны, - за то, что каждая партия лекарственного средства была произведена и прошла проверку в соответствии со стандартами надлежащей производственной практики, эквивалентными по крайней мере стандартам, установленным Директивой 91/356/ЕЭС Европейской комиссии, в соответствии с описанием лекарственного средства, а также что каждая партия лекарственного средства прошла проверку в соответствии с информацией, представленной на основании статьи 9 (2) настоящей Директивы;

c) если исследуемое лекарственное средство является препаратом сравнения из третьей страны и в отношении него получено разрешение на маркетинг, но при этом отсутствует возможность в получении документации, подтверждающей, что каждая партия лекарственного средства была произведена в соответствии с условиями, эквивалентными по крайней мере указанным выше стандартам, - за то, что каждая партия лекарственного средства была подвергнута всем соответствующим исследованиям, тестам и проверкам, необходимым для подтверждения качества в соответствии с информацией, представленной на основании статьи 9 (2) настоящей Директивы.

Необходимо разработать подробное руководство в отношении всех факторов, которые должны приниматься во внимание при проведении оценки лекарственных средств в целях выпуска партий на территории Сообщества, в соответствии с руководством по надлежащей производственной практике и, в частности, приложением 13 к данному руководству. Такое руководство должно быть утверждено в соответствии с процедурой, установленной статьей 21 (2) настоящей Директивы, и опубликовано на основании статьи 19a Директивы 75/319/ЕЭС.

При соблюдении положений, установленных пунктами "a", "b" и "c", исследуемые лекарственные средства не должны подвергаться дальнейшим проверкам, если они импортированы в иное государство-член ЕС вместе с сертификатом качества, заверенным уполномоченным лицом.

4. Во всех случаях уполномоченное лицо обязано удостоверить в реестре или ином эквивалентном документе соответствие каждой партии лекарственных средств положениям настоящей статьи. Указанный реестр или эквивалентный документ сохраняется до даты проведения операций и остается в распоряжении сотрудников уполномоченного органа в течение срока, определенного правовыми нормами соответствующих государств-членов ЕС. При любых обстоятельствах данный срок не может быть менее пяти лет.

5. Любое лицо, осуществляющее деятельность в качестве уполномоченного лица в значении статьи 21 Директивы 75/319/ЕЭС в отношении исследуемых лекарственных средств в период действия настоящей Директивы на территории того государства-члена ЕС, где такое лицо находится, но без соблюдения условий, изложенных в статьях 23 и 24 указанной Директивы, должно быть авторизовано для дальнейшего осуществления данных полномочий в соответствующем государстве-члене ЕС.

Информация, которая должна быть размещена по крайней мере на официальном языке (языках) государства-члена ЕС на внешней упаковке исследуемых лекарственных средств или, при отсутствии внешней упаковки, на его непосредственной упаковке, должна быть опубликована Европейской комиссией в руководстве по надлежащей производственной практике в отношении исследуемых лекарственных средств, принятом в соответствии со статьей 19a Директивы 75/319/ЕЭС.

Кроме того, указанное руководство должно устанавливать специальные положения о нанесении маркировки на исследуемые лекарственные средства, участвующие в клинических исследованиях со следующими признаками:

- при планировании исследования не требуется принятие специальных мер по производству или упаковыванию;

- исследование проводится в отношении лекарственных средств, в отношении которых в соответствующем государстве-члене ЕС получено разрешение на маркетинг в значении Директивы 65/65/ЕЭС и которые произведены или импортированы в соответствии с положениями Директив 75/319/ЕЭС и 91/356/ЕЭС;

- исследование проводится с участием пациентов, обладающих характеристиками, подпадающими под действие указанного выше разрешения на маркетинг.

1. В целях осуществления контроля соответствия стандартам надлежащей клинической и производственной практики государства-члены ЕС должны назначить инспекторов, уполномоченных на проведение проверок в местах, связанных с проведением любого клинического исследования, в частности, в непосредственном месте или местах проведения исследования, в месте производства исследуемого лекарственного средства, в любой лаборатории, используемой для проведения испытаний в рамках клинического исследования, и/или в помещении спонсора.

Проверки должны проводиться уполномоченным органом соответствующего государства-члена ЕС, в чьи обязанности входит информирование Агентства; они должны проводиться от имени Сообщества, и их результаты должны быть приняты всеми государствами-членами ЕС. Проведение проверок координируется Агентством в рамках его полномочий, предусмотренных Регламентом (ЕЭС) 2309/93. При проведении проверки государство-член ЕС вправе обращаться за помощью к другому государству-члену ЕС.

2. По результатам проверки должен быть подготовлен отчет о проведении проверки. Спонсор вправе ознакомиться с отчетом при соблюдении условий защиты конфиденциальных сведений. Доступ к таким отчетам на основании мотивированного запроса вправе получить остальные государства-члены ЕС, Комитет по этическим вопросам и Агентство.

3. По запросу Агентства в рамках его полномочий, предусмотренных Регламентом (ЕЭС) 2309/93, или одного из заинтересованных государств-членов ЕС после проведения консультаций с заинтересованными государствами-членами ЕС Европейская комиссия вправе потребовать проведения новой проверки, если проверка соответствия положениям настоящей Директивы выявит различия между государствами-членами ЕС.

4. При условии соблюдения всех соглашений, которые могли быть заключены между Сообществом и третьими странами, Европейская комиссия на основании получения мотивированного запроса государства-члена ЕС или по собственной инициативе или государство-член ЕС вправе выступить с предложением о назначении проверки в месте проведения клинического исследования и/или в помещении спонсора, и/или в месте производства, расположенных на территории третьей страны. Проверка должна проводиться высококвалифицированными специалистами Сообщества.

5. В соответствии с процедурой, предусмотренной статьей 21 (2), необходимо утвердить и регулярно пересматривать подробное руководство о ведении документации, связанной с проведением клинического исследования, которая включает основное досье клинического исследования, архивные документы, квалификационные характеристики инспекторов и процедуры в рамках проверок, проводимых с целью осуществления контроля соответствия клинического исследования положениям настоящей Директивы.

1. Исследователь обязан незамедлительно уведомить спонсора обо всех серьезных неблагоприятных результатах, за исключением тех, которые в соответствии с протоколом или брошюрой исследователя квалифицируются как не требующие немедленного уведомления. После направления первичного уведомления необходимо представить развернутые письменные отчеты. В первичном и последующем отчетах субъекты должны быть индивидуализированы при помощи присвоенных им уникальных кодовых номеров.

2. Неблагоприятные результаты и/или аномалии, возникшие при проведении лабораторных исследований, которые квалифицированы в протоколе как критические для оценки уровня безопасности, должны быть немедленно доведены до сведения спонсора в соответствии с требованиями отчетности и в сроки, установленные протоколом.

3. При уведомлении о смертельных случаях исследователь обязан предоставить спонсору и Комитету по этическим вопросам любую дополнительную запрашиваемую ими информацию.

4. Спонсор обязан вести подробный учет всех неблагоприятных результатов, о которых ему сообщают исследователь или исследователи. Учетная документация должна быть передана государствам-членам ЕС, на территории которых проводится клиническое исследование, если от них поступит такое требование.

--------------------------------

<*> В статье речь идет о побочных эффектах, которые предположительно связаны с использованием исследуемого лекарственного средства, однако причинно-следственная связь пока не доказана. Об этом свидетельствует использование в тексте слова "suspected", что означает "подозреваемый" - прим. перев.

1. a) Спонсор обязан обеспечить протоколирование всей информации, касающейся непредвиденных серьезных побочных эффектов, связанных со смертельным исходом или угрозой жизни, и представление ее в кратчайшие сроки в уполномоченные органы всех заинтересованных государств-членов ЕС и в Комитет по этическим вопросам; при любых обстоятельствах срок для уведомления не должен превышать семи дней с момента, когда спонсору стали известны указанные обстоятельства; дополнительная информация должна быть представлена в течение восьми дней с момента представления первичного отчета.

b) Информация обо всех иных непредвиденных серьезных побочных эффектах должна быть в кратчайшие сроки представлена в соответствующие уполномоченные органы и в Комитет по этическим вопросам, но не позднее пятнадцати дней с момента, когда спонсору стали известны указанные обстоятельства.

c) Каждое государство-член ЕС обязано обеспечить учет всей поступившей информации о непредвиденных серьезных побочных эффектах исследуемых лекарственных средств.

d) Спонсор обязан проинформировать всех исследователей.

2. Раз в год в ходе проведения клинического исследования спонсор обязан представлять государствам-членам ЕС, на территории которых проходит исследование, и Комитету по этическим вопросам список всех непредвиденных серьезных побочных эффектов, проявившихся в указанный период, а также отчет о безопасности субъектов.

3. a) Каждое государство-член ЕС обязано следить за тем, чтобы все доведенные до его сведения случаи возникновения непредвиденных серьезных побочных эффектов от применения исследуемого лекарственного средства были незамедлительно внесены в Европейскую базу данных, доступ к которой в соответствии со статьей 11 (1) имеют только уполномоченные органы государств-членов ЕС, Агентство и Европейская комиссия.

b) Агентство обязано обеспечить доступ уполномоченных органов государств-членов ЕС к информации, представленной спонсором.

По результатам совещаний с Агентством, государствами-членами ЕС и заинтересованными сторонами Европейская комиссия должна принять и опубликовать подробное руководство по подготовке, проверке и представлению отчетов о неблагоприятных результатах/побочных эффектах, а также процедуры исследования серьезных побочных эффектов.

Настоящая Директива применяется без ущерба действию гражданско-правовых или уголовно-правовых норм об ответственности спонсора или исследователя. В связи с этим спонсор или его законный представитель должны быть зарегистрированы на территории Сообщества.

В случае если государствами-членами ЕС установлены четкие условия для исключительных обстоятельств, исследуемые лекарственные средства и при необходимости устройства, используемые для приема этих средств, должны предоставляться спонсору на безвозмездной основе.

Государства-члены ЕС обязаны проинформировать Европейскую комиссию о таких условиях.

Европейская комиссия обязана вносить изменения в положения настоящей Директивы с учетом достижений научно-технического прогресса.

Такие меры, разработанные в целях внесения изменений в несущественные элементы настоящей Директивы, должны быть приняты в соответствии с регулятивной процедурой с проверкой, указанными в статье 21 (3).

1. Европейская комиссия должна действовать при поддержке Постоянного комитета по лекарственным средствам для человека, указанного в статье 121 (1) Директивы 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества в отношении лекарственных средств для использования человеком <*>.

--------------------------------

<*> ОЖ N L 311, 28.11.2001, стр. 67.

2. При ссылке на данный параграф следует применять статьи 5 и 7 Решения 1999/468/ЕС с учетом положений статьи 8 указанного Решения.

Срок, указанный в статье 5 (6) Решения 1999/468/ЕС, должен составлять три месяца.

3. При ссылке на данный параграф следует применять статью 5a (1) - (4) и статью 7 Решения 1999/468/ЕС с учетом положений статьи 8 указанного Решения.

1. Государства-члены ЕС должны до 1 мая 2003 г. принять и опубликовать законодательные, регламентарные и административные положения, необходимые для обеспечения соответствия требованиям настоящей Директивы. Они должны незамедлительно проинформировать Европейскую комиссию.

Государства-члены ЕС должны начать применять их не позднее 1 мая 2004 г.

Принятые нормативные правовые акты должны содержать ссылку на настоящую Директиву или в случае их официального опубликования должны сопровождаться такой ссылкой. Способы размещения такой ссылки устанавливаются государствами-членами ЕС.

2. Государства-члены ЕС должны сообщать Европейской комиссии тексты национальных нормативных правовых актов, принимаемых в сфере регулирования настоящей Директивы.

Настоящая Директива вступает в силу со дня опубликования в Официальном журнале Европейских сообществ.

Настоящая Директива адресована государствам-членам ЕС.

Совершено в Люксембурге 4 апреля 2001 г.

The European Parliament and the Council of the European Union,

Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,

Having regard to the proposal from the Commission <*>,

--------------------------------

<*> OJ C 306, 8.10.1997, p. 9 and OJ C 161, 8.6.1999, p. 5.

Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee <*>,

--------------------------------

<*> OJ C 95, 30.3.1998, p. 1.

Acting in accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty <*>,

--------------------------------

<*> Opinion of the European Parliament of 17 November 1998 (OJ C 379, 7.12.1998, p. 27). Council Common Position of 20 July 2000 (OJ C 300, 20.10.2000, p. 32) and Decision of the European Parliament of 12 December 2000. Council Decision of 26 February 2001.

Whereas:

(1) Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products <*> requires that applications for authorisation to place a medicinal product on the market should be accompanied by a dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and clinical trials carried out on the product. Council Directive 75/318/EEC of 20 May 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmaco-toxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products <**> lays down uniform rules on the compilation of dossiers including their presentation.

--------------------------------

<*> OJ 22, 9.2.1965, p. 1/65. Directive as last amended by Council Directive 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22).

<**> OJ L 147, 9.6.1975, p. 1. Directive as last amended by Commission Directive 1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9).

(2) The accepted basis for the conduct of clinical trials in humans is founded in the protection of human rights and the dignity of the human being with regard to the application of biology and medicine, as for instance reflected in the 1996 version of the Helsinki Declaration. The clinical trial subject's protection is safeguarded through risk assessment based on the results of toxicological experiments prior to any clinical trial, screening by ethics committees and Member States' competent authorities, and rules on the protection of personal data.

(3) Persons who are incapable of giving legal consent to clinical trials should be given special protection. It is incumbent on the Member States to lay down rules to this effect. Such persons may not be included in clinical trials if the same results can be obtained using persons capable of giving consent. Normally these persons should be included in clinical trials only when there are grounds for expecting that the administering of the medicinal product would be of direct benefit to the patient, thereby outweighing the risks. However, there is a need for clinical trials involving children to improve the treatment available to them. Children represent a vulnerable population with developmental, physiological and psychological differences from adults, which make age- and development- related research important for their benefit. Medicinal products, including vaccines, for children need to be tested scientifically before widespread use. This can only be achieved by ensuring that medicinal products which are likely to be of significant clinical value for children are fully studied. The clinical trials required for this purpose should be carried out under conditions affording the best possible protection for the subjects. Criteria for the protection of children in clinical trials therefore need to be laid down.

(4) In the case of other persons incapable of giving their consent, such as persons with dementia, psychiatric patients, etc., inclusion in clinical trials in such cases should be on an even more restrictive basis. Medicinal products for trial may be administered to all such individuals only when there are grounds for assuming that the direct benefit to the patient outweighs the risks. Moreover, in such cases the written consent of the patient's legal representative, given in cooperation with the treating doctor, is necessary before participation in any such clinical trial.

(5) The notion of legal representative refers back to existing national law and consequently may include natural or legal persons, an authority and/or a body provided for by national law.

(6) In order to achieve optimum protection of health, obsolete or repetitive tests will not be carried out, whether within the Community or in third countries. The harmonisation of technical requirements for the development of medicinal products should therefore be pursued through the appropriate fora, in particular the International Conference on Harmonisation.

(7) For medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Council Regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products <*>, which include products intended for gene therapy or cell therapy, prior scientific evaluation by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (hereinafter referred to as the "Agency"), assisted by the Committee for Proprietary Medicinal Products, is mandatory before the Commission grants marketing authorisation. In the course of this evaluation, the said Committee may request full details of the results of the clinical trials on which the application for marketing authorisation is based and, consequently, on the manner in which these trials were conducted and the same Committee may go so far as to require the applicant for such authorisation to conduct further clinical trials. Provision must therefore be made to allow the Agency to have full information on the conduct of any clinical trial for such medicinal products.

--------------------------------

<*> OJ L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulation as amended by Commission Regulation (EC) No 649/98 (OJ L 88, 24.3.1998, p. 7).

(8) A single opinion for each Member State concerned reduces delay in the commencement of a trial without jeopardising the well-being of the people participating in the trial or excluding the possibility of rejecting it in specific sites.

(9) Information on the content, commencement and termination of a clinical trial should be available to the Member States where the trial takes place and all the other Member States should have access to the same information. A European database bringing together this information should therefore be set up, with due regard for the rules of confidentiality.

(10) Clinical trials are a complex operation, generally lasting one or more years, usually involving numerous participants and several trial sites, often in different Member States. Member States' current practices diverge considerably on the rules on commencement and conduct of the clinical trials and the requirements for carrying them out vary widely. This therefore results in delays and complications detrimental to effective conduct of such trials in the Community. It is therefore necessary to simplify and harmonise the administrative provisions governing such trials by establishing a clear, transparent procedure and creating conditions conducive to effective coordination of such clinical trials in the Community by the authorities concerned.

(11) As a rule, authorisation should be implicit, i.e. if there has been a vote in favour by the Ethics Committee and the competent authority has not objected within a given period, it should be possible to begin the clinical trials. In exceptional cases raising especially complex problems, explicit written authorisation should, however, be required.

(12) The principles of good manufacturing practice should be applied to investigational medicinal products.

(13) Special provisions should be laid down for the labelling of these products.

(14) Non-commercial clinical trials conducted by researchers without the participation of the pharmaceuticals industry may be of great benefit to the patients concerned. The Directive should therefore take account of the special position of trials whose planning does not require particular manufacturing or packaging processes, if these trials are carried out with medicinal products with a marketing authorisation within the meaning of Directive 65/65/EEC, manufactured or imported in accordance with the provisions of Directives 75/319/EEC and 91/356/EEC, and on patients with the same characteristics as those covered by the indication specified in this marketing authorisation. Labelling of the investigational medicinal products intended for trials of this nature should be subject to simplified provisions laid down in the good manufacturing practice guidelines on investigational products and in Directive 91/356/EEC.

(15) The verification of compliance with the standards of good clinical practice and the need to subject data, information and documents to inspection in order to confirm that they have been properly generated, recorded and reported are essential in order to justify the involvement of human subjects in clinical trials.

(16) The person participating in a trial must consent to the scrutiny of personal information during inspection by competent authorities and properly authorised persons, provided that such personal information is treated as strictly confidential and is not made publicly available.

(17) This Directive is to apply without prejudice to Directive 95/46/EEC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data <*>.

--------------------------------

<*> OJ L 281, 23.11.1995, p. 31.

(18) It is also necessary to make provision for the monitoring of adverse reactions occurring in clinical trials using Community surveillance (pharmacovigilance) procedures in order to ensure the immediate cessation of any clinical trial in which there is an unacceptable level of risk.

(19) The measures necessary for the implementation of this Directive should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commission <*>,

--------------------------------

<*> OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.

Have adopted this Directive:

1. This Directive establishes specific provisions regarding the conduct of clinical trials, including multi-centre trials, on human subjects involving medicinal products as defined in Article 1 of Directive 65/65/EEC, in particular relating to the implementation of good clinical practice. This Directive does not apply to non-interventional trials.

2. Good clinical practice is a set of internationally recognised ethical and scientific quality requirements which must be observed for designing, conducting, recording and reporting clinical trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this good practice provides assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, and that the results of the clinical trials are credible.

3. The Commission shall adopt the principles relating to good clinical practice and detailed rules in line with those principles and shall, if necessary, revise those principles and detailed rules to take account of technical and scientific progress. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 21(3).

The principles and detailed rules shall be published by the Commission.

4. All clinical trials, including bioavailability and bioequivalence studies, shall be designed, conducted and reported in accordance with the principles of good clinical practice.

For the purposes of this Directive the following definitions shall apply:

(a) "clinical trial": any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of one or more investigational medicinal product(s), and/or to identify any adverse reactions to one or more investigational medicinal product(s) and/or to study absorption, distribution, metabolism and excretion of one or more investigational medicinal product(s) with the object of ascertaining its (their) safety and/or efficacy;

This includes clinical trials carried out in either one site or multiple sites, whether in one or more than one Member State;

(b) "multi-centre clinical trial": a clinical trial conducted according to a single protocol but at more than one site, and therefore by more than one investigator, in which the trial sites may be located in a single Member State, in a number of Member States and/or in Member States and third countries;

(c) "non-interventional trial": a study where the medicinal product(s) is (are) prescribed in the usual manner in accordance with the terms of the marketing authorisation. The assignment of the patient to a particular therapeutic strategy is not decided in advance by a trial protocol but falls within current practice and the prescription of the medicine is clearly separated from the decision to include the patient in the study. No additional diagnostic or monitoring procedures shall be applied to the patients and epidemiological methods shall be used for the analysis of collected data;

(d) "investigational medicinal product": a pharmaceutical form of an active substance or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, including products already with a marketing authorisation but used or assembled (formulated or packaged) in a way different from the authorised form, or when used for an unauthorised indication, or when used to gain further information about the authorised form;

(e) "sponsor": an individual, company, institution or organisation which takes responsibility for the initiation, management and/or financing of a clinical trial;

(f) "investigator": a doctor or a person following a profession agreed in the Member State for investigations because of the scientific background and the experience in patient care it requires. The investigator is responsible for the conduct of a clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the leader responsible for the team and may be called the principal investigator;

(g) "investigator's brochure": a compilation of the clinical and non-clinical data on the investigational medicinal product or products which are relevant to the study of the product or products in human subjects;

(h) "protocol": a document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations and organisation of a trial. The term protocol refers to the protocol, successive versions of the protocol and protocol amendments;

(i) "subject": an individual who participates in a clinical trial as either a recipient of the investigational medicinal product or a control;

(j) "informed consent": decision, which must be written, dated and signed, to take part in a clinical trial, taken freely after being duly informed of its nature, significance, implications and risks and appropriately documented, by any person capable of giving consent or, where the person is not capable of giving consent, by his or her legal representative; if the person concerned is unable to write, oral consent in the presence of at least one witness may be given in exceptional cases, as provided for in national legislation;

(k) "ethics committee": an independent body in a Member State, consisting of healthcare professionals and non-medical members, whose responsibility it is to protect the rights, safety and wellbeing of human subjects involved in a trial and to provide public assurance of that protection, by, among other things, expressing an opinion on the trial protocol, the suitability of the investigators and the adequacy of facilities, and on the methods and documents to be used to inform trial subjects and obtain their informed consent;

(l) "inspection": the act by a competent authority of conducting an official review of documents, facilities, records, quality assurance arrangements, and any other resources that are deemed by the competent authority to be related to the clinical trial and that may be located at the site of the trial, at the sponsor's and/or contract research organisation's facilities, or at other establishments which the competent authority sees fit to inspect;

(m) "adverse event": any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment;

(n) "adverse reaction": all untoward and unintended responses to an investigational medicinal product related to any dose administered;

(o) "serious adverse event or serious adverse reaction": any untoward medical occurrence or effect that at any dose results in death, is life-threatening, requires hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, or is a congenital anomaly or birth defect;

(p) "unexpected adverse reaction": an adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g. investigator's brochure for an unauthorised investigational product or summary of product characteristics for an authorised product).

1. This Directive shall apply without prejudice to the national provisions on the protection of clinical trial subjects if they are more comprehensive than the provisions of this Directive and consistent with the procedures and time-scales specified therein. Member States shall, insofar as they have not already done so, adopt detailed rules to protect from abuse individuals who are incapable of giving their informed consent.

2. A clinical trial may be undertaken only if, in particular:

(a) the foreseeable risks and inconveniences have been weighed against the anticipated benefit for the individual trial subject and other present and future patients. A clinical trial may be initiated only if the Ethics Committee and/or the competent authority comes to the conclusion that the anticipated therapeutic and public health benefits justify the risks and may be continued only if compliance with this requirement is permanently monitored;

(b) the trial subject or, when the person is not able to give informed consent, his legal representative has had the opportunity, in a prior interview with the investigator or a member of the investigating team, to understand the objectives, risks and inconveniences of the trial, and the conditions under which it is to be conducted and has also been informed of his right to withdraw from the trial at any time;

(c) the rights of the subject to physical and mental integrity, to privacy and to the protection of the data concerning him in accordance with Directive 95/46/EC are safeguarded;

(d) the trial subject or, when the person is not able to give informed consent, his legal representative has given his written consent after being informed of the nature, significance, implications and risks of the clinical trial; if the individual is unable to write, oral consent in the presence of at least one witness may be given in exceptional cases, as provided for in national legislation;

(e) the subject may without any resulting detriment withdraw from the clinical trial at any time by revoking his informed consent;

(f) provision has been made for insurance or indemnity to cover the liability of the investigator and sponsor.

3. The medical care given to, and medical decisions made on behalf of, subjects shall be the responsibility of an appropriately qualified doctor or, where appropriate, of a qualified dentist.

4. The subject shall be provided with a contact point where he may obtain further information.

In addition to any other relevant restriction, a clinical trial on minors may be undertaken only if:

(a) the informed consent of the parents or legal representative has been obtained; consent must represent the minor's presumed will and may be revoked at any time, without detriment to the minor;

(b) the minor has received information according to its capacity of understanding, from staff with experience with minors, regarding the trial, the risks and the benefits;

(c) the explicit wish of a minor who is capable of forming an opinion and assessing this information to refuse participation or to be withdrawn from the clinical trial at any time is considered by the investigator or where appropriate the principal investigator;

(d) no incentives or financial inducements are given except compensation;

(e) some direct benefit for the group of patients is obtained from the clinical trial and only where such research is essential to validate data obtained in clinical trials on persons able to give informed consent or by other research methods; additionally, such research should either relate directly to a clinical condition from which the minor concerned suffers or be of such a nature that it can only be carried out on minors;

(f) the corresponding scientific guidelines of the Agency have been followed;

(g) clinical trials have been designed to minimise pain, discomfort, fear and any other foreseeable risk in relation to the disease and developmental stage; both the risk threshold and the degree of distress have to be specially defined and constantly monitored;

(h) the Ethics Committee, with paediatric expertise or after taking advice in clinical, ethical and psychosocial problems in the field of paediatrics, has endorsed the protocol; and

(i) the interests of the patient always prevail over those of science and society.

In the case of other persons incapable of giving informed legal consent, all relevant requirements listed for persons capable of giving such consent shall apply. In addition to these requirements, inclusion in clinical trials of incapacitated adults who have not given or not refused informed consent before the onset of their incapacity shall be allowed only if:

(a) the informed consent of the legal representative has been obtained; consent must represent the subject's presumed will and may be revoked at any time, without detriment to the subject;

(b) the person not able to give informed legal consent has received information according to his/her capacity of understanding regarding the trial, the risks and the benefits;

(c) the explicit wish of a subject who is capable of forming an opinion and assessing this information to refuse participation in, or to be withdrawn from, the clinical trial at any time is considered by the investigator or where appropriate the principal investigator;

(d) no incentives or financial inducements are given except compensation;

(e) such research is essential to validate data obtained in clinical trials on persons able to give informed consent or by other research methods and relates directly to a life-threatening or debilitating clinical condition from which the incapacitated adult concerned suffers;

(f) clinical trials have been designed to minimise pain, discomfort, fear and any other foreseeable risk in relation to the disease and developmental stage; both the risk threshold and the degree of distress shall be specially defined and constantly monitored;

(g) the Ethics Committee, with expertise in the relevant disease and the patient population concerned or after taking advice in clinical, ethical and psychosocial questions in the field of the relevant disease and patient population concerned, has endorsed the protocol;

(h) the interests of the patient always prevail over those of science and society; and

(i) there are grounds for expecting that administering the medicinal product to be tested will produce a benefit to the patient outweighing the risks or produce no risk at all.

1. For the purposes of implementation of the clinical trials, Member States shall take the measures necessary for establishment and operation of Ethics Committees.

2. The Ethics Committee shall give its opinion, before a clinical trial commences, on any issue requested.

3. In preparing its opinion, the Ethics Committee shall consider, in particular:

(a) the relevance of the clinical trial and the trial design;

(b) whether the evaluation of the anticipated benefits and risks as required under Article 3(2)(a) is satisfactory and whether the conclusions are justified;

(c) the protocol;

(d) the suitability of the investigator and supporting staff;

(e) the investigator's brochure;

(f) the quality of the facilities;

(g) the adequacy and completeness of the written information to be given and the procedure to be followed for the purpose of obtaining informed consent and the justification for the research on persons incapable of giving informed consent as regards the specific restrictions laid down in Article 3;

(h) provision for indemnity or compensation in the event of injury or death attributable to a clinical trial;

(i) any insurance or indemnity to cover the liability of the investigator and sponsor;

(j) the amounts and, where appropriate, the arrangements for rewarding or compensating investigators and trial subjects and the relevant aspects of any agreement between the sponsor and the site;

(k) the arrangements for the recruitment of subjects.

4. Notwithstanding the provisions of this Article, a Member State may decide that the competent authority it has designated for the purpose of Article 9 shall be responsible for the consideration of, and the giving of an opinion on, the matters referred to in paragraph 3(h), (i) and (j) of this Article.

When a Member State avails itself of this provision, it shall notify the Commission, the other Member States and the Agency.

5. The Ethics Committee shall have a maximum of 60 days from the date of receipt of a valid application to give its reasoned opinion to the applicant and the competent authority in the Member State concerned.

6. Within the period of examination of the application for an opinion, the Ethics Committee may send a single request for information supplementary to that already supplied by the applicant. The period laid down in paragraph 5 shall be suspended until receipt of the supplementary information.

7. No extension to the 60-day period referred to in paragraph 5 shall be permissible except in the case of trials involving medicinal products for gene therapy or somatic cell therapy or medicinal products containing genetically modified organisms. In this case, an extension of a maximum of 30 days shall be permitted. For these products, this 90-day period may be extended by a further 90 days in the event of consultation of a group or a committee in accordance with the regulations and procedures of the Member States concerned. In the case of xenogenic cell therapy, there shall be no time limit to the authorisation period.

For multi-centre clinical trials limited to the territory of a single Member State, Member States shall establish a procedure providing, notwithstanding the number of Ethics Committees, for the adoption of a single opinion for that Member State.

In the case of multi-centre clinical trials carried out in more than one Member State simultaneously, a single opinion shall be given for each Member State concerned by the clinical trial.

The Commission, in consultation with Member States and interested parties, shall draw up and publish detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an ethics committee opinion, in particular regarding the information that is given to subjects, and on the appropriate safeguards for the protection of personal data.

1. Member States shall take the measures necessary to ensure that the procedure described in this Article is followed for commencement of a clinical trial.

The sponsor may not start a clinical trial until the Ethics Committee has issued a favourable opinion and inasmuch as the competent authority of the Member State concerned has not informed the sponsor of any grounds for non-acceptance. The procedures to reach these decisions can be run in parallel or not, depending on the sponsor.

2. Before commencing any clinical trial, the sponsor shall be required to submit a valid request for authorisation to the competent authority of the Member State in which the sponsor plans to conduct the clinical trial.

3. If the competent authority of the Member State notifies the sponsor of grounds for non-acceptance, the sponsor may, on one occasion only, amend the content of the request referred to in paragraph 2 in order to take due account of the grounds given. If the sponsor fails to amend the request accordingly, the request shall be considered rejected and the clinical trial may not commence.

4. Consideration of a valid request for authorisation by the competent authority as stated in paragraph 2 shall be carried out as rapidly as possible and may not exceed 60 days. The Member States may lay down a shorter period than 60 days within their area of responsibility if that is in compliance with current practice. The competent authority can nevertheless notify the sponsor before the end of this period that it has no grounds for non-acceptance.

No further extensions to the period referred to in the first subparagraph shall be permissible except in the case of trials involving the medicinal products listed in paragraph 6, for which an extension of a maximum of 30 days shall be permitted. For these products, this 90-day period may be extended by a further 90 days in the event of consultation of a group or a committee in accordance with the regulations and procedures of the Member States concerned. In the case of xenogenic cell therapy there shall be no time limit to the authorisation period.

5. Without prejudice to paragraph 6, written authorisation may be required before the commencement of clinical trials for such trials on medicinal products which do not have a marketing authorisation within the meaning of Directive 65/65/EEC and are referred to in Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93, and other medicinal products with special characteristics, such as medicinal products the active ingredient or active ingredients of which is or are a biological product or biological products of human or animal origin, or contains biological components of human or animal origin, or the manufacturing of which requires such components.

6. Written authorisation shall be required before commencing clinical trials involving medicinal products for gene therapy, somatic cell therapy including xenogenic cell therapy and all medicinal products containing genetically modified organisms. No gene therapy trials may be carried out which result in modifications to the subject's germ line genetic identity.

7. This authorisation shall be issued without prejudice to the application of Council Directives 90/219/EEC of 23 April 1990 on the contained use of genetically modified micro-organisms <*> and 90/220/EEC of 23 April 1990 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms <**>.

--------------------------------

<*> OJ L 117, 8.5.1990, p. 1. Directive as last amended by Directive 98/81/EC (OJ L 330, 5.12.1998, p. 13).

<**> OJ L 117, 8.5.1990, p. 15. Directive as last amended by Commission Directive 97/35/EC (OJ L 169, 27.6.1997, p. 72).

8. In consultation with Member States, the Commission shall draw up and publish detailed guidance on:

(a) the format and contents of the request referred to in paragraph 2 as well as the documentation to be submitted to support that request, on the quality and manufacture of the investigational medicinal product, any toxicological and pharmacological tests, the protocol and clinical information on the investigational medicinal product including the investigator's brochure;

(b) the presentation and content of the proposed amendment referred to in point (a) of Article 10 on substantial amendments made to the protocol;

(c) the declaration of the end of the clinical trial.

Amendments may be made to the conduct of a clinical trial following the procedure described hereinafter:

(a) after the commencement of the clinical trial, the sponsor may make amendments to the protocol. If those amendments are substantial and are likely to have an impact on the safety of the trial subjects or to change the interpretation of the scientific documents in support of the conduct of the trial, or if they are otherwise significant, the sponsor shall notify the competent authorities of the Member State or Member States concerned of the reasons for, and content of, these amendments and shall inform the ethics committee or committees concerned in accordance with Articles 6 and 9.

On the basis of the details referred to in Article 6(3) and in accordance with Article 7, the Ethics Committee shall give an opinion within a maximum of 35 days of the date of receipt of the proposed amendment in good and due form. If this opinion is unfavourable, the sponsor may not implement the amendment to the protocol.

If the opinion of the Ethics Committee is favourable and the competent authorities of the Member States have raised no grounds for non-acceptance of the abovementioned substantial amendments, the sponsor shall proceed to conduct the clinical trial following the amended protocol. Should this not be the case, the sponsor shall either take account of the grounds for non-acceptance and adapt the proposed amendment to the protocol accordingly or withdraw the proposed amendment;

(b) without prejudice to point (a), in the light of the circumstances, notably the occurrence of any new event relating to the conduct of the trial or the development of the investigational medicinal product where that new event is likely to affect the safety of the subjects, the sponsor and the investigator shall take appropriate urgent safety measures to protect the subjects against any immediate hazard. The sponsor shall forthwith inform the competent authorities of those new events and the measures taken and shall ensure that the Ethics Committee is notified at the same time;

(c) within 90 days of the end of a clinical trial the sponsor shall notify the competent authorities of the Member State or Member States concerned and the Ethics Committee that the clinical trial has ended. If the trial has to be terminated early, this period shall be reduced to 15 days and the reasons clearly explained.

1. Member States in whose territory the clinical trial takes place shall enter in a European database, accessible only to the competent authorities of the Member States, the Agency and the Commission:

(a) extracts from the request for authorisation referred to in Article 9(2);

(b) any amendments made to the request, as provided for in Article 9(3);

(c) any amendments made to the protocol, as provided for in point a of Article 10;

(d) the favourable opinion of the Ethics Committee;

(e) the declaration of the end of the clinical trial; and

(f) a reference to the inspections carried out on conformity with good clinical practice.

2. At the substantiated request of any Member State, the Agency or the Commission, the competent authority to which the request for authorisation was submitted shall supply all further information concerning the clinical trial in question other than the data already in the European database.

3. In consultation with the Member States, the Commission shall draw up and publish detailed guidance on the relevant data to be included in this European database, which it operates with the assistance of the Agency, as well as the methods for electronic communication of the data. The detailed guidance thus drawn up shall ensure that the confidentiality of the data is strictly observed.

4. By way of derogation from paragraph 1, the Agency shall make public part of the information on paediatric clinical trials entered in the European database in accordance with the provisions of Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use <*>.

--------------------------------

<*> OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.

1. Where a Member State has objective grounds for considering that the conditions in the request for authorisation referred to in Article 9(2) are no longer met or has information raising doubts about the safety or scientific validity of the clinical trial, it may suspend or prohibit the clinical trial and shall notify the sponsor thereof.

Before the Member State reaches its decision it shall, except where there is imminent risk, ask the sponsor and/or the investigator for their opinion, to be delivered within one week.

In this case, the competent authority concerned shall forthwith inform the other competent authorities, the Ethics Committee concerned, the Agency and the Commission of its decision to suspend or prohibit the trial and of the reasons for the decision.

2. Where a competent authority has objective grounds for considering that the sponsor or the investigator or any other person involved in the conduct of the trial no longer meets the obligations laid down, it shall forthwith inform him thereof, indicating the course of action which he must take to remedy this state of affairs. The competent authority concerned shall forthwith inform the Ethics Committee, the other competent authorities and the Commission of this course of action.

1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the manufacture or importation of investigational medicinal products is subject to the holding of authorisation.

The Commission shall lay down the minimum requirements which the applicant and, subsequently, the holder of the authorisation must meet in order to obtain the authorisation.

Those measures, designed to amend non-essential elements of this Directive, by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 21(3).

2. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the authorisation referred to in paragraph 1 has permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person who, in accordance with the conditions laid down in Article 23 of the second Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to proprietary medicinal products <*>, is responsible in particular for carrying out the duties specified in paragraph 3 of this Article.

--------------------------------

<*> OJ L 147, 9.6.1975, p. 13. Directive as last amended by Council Directive 93/39/EC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22).

3. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the qualified person referred to in Article 21 of Directive 75/319/EEC, without prejudice to his relationship with the manufacturer or importer, is responsible, in the context of the procedures referred to in Article 25 of the said Directive, for ensuring:

(a) in the case of investigational medicinal products manufactured in the Member State concerned, that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC of 13 June 1991 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products for human use <*>, the product specification file and the information notified pursuant to Article 9(2) of this Directive;

--------------------------------

<*> OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.

(b) in the case of investigational medicinal products manufactured in a third country, that each production batch has been manufactured and checked in accordance with standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down in Commission Directive 91/356/EEC, in accordance with the product specification file, and that each production batch has been checked in accordance with the information notified pursuant to Article 9(2) of this Directive;

(c) in the case of an investigational medicinal product which is a comparator product from a third country, and which has a marketing authorisation, where the documentation certifying that each production batch has been manufactured in conditions at least equivalent to the standards of good manufacturing practice referred to above cannot be obtained, that each production batch has undergone all relevant analyses, tests or checks necessary to confirm its quality in accordance with the information notified pursuant to Article 9(2) of this Directive.

Detailed guidance on the elements to be taken into account when evaluating products with the object of releasing batches within the Community shall be drawn up pursuant to the good manufacturing practice guidelines, and in particular Annex 13 to the said guidelines. Such guidelines will be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 21(2) of this Directive and published in accordance with Article 19a of Directive 75/319/EEC.

Insofar as the provisions laid down in (a), (b) or (c) are complied with, investigational medicinal products shall not have to undergo any further checks if they are imported into another Member State together with batch release certification signed by the qualified person.

4. In all cases, the qualified person must certify in a register or equivalent document that each production batch satisfies the provisions of this Article. The said register or equivalent document shall be kept up to date as operations are carried out and shall remain at the disposal of the agents of the competent authority for the period specified in the provisions of the Member States concerned. This period shall in any event be not less than five years.

5. Any person engaging in activities as the qualified person referred to in Article 21 of Directive 75/319/EEC as regards investigational medicinal products at the time when this Directive is applied in the Member State where that person is, but without complying with the conditions laid down in Articles 23 and 24 of that Directive, shall be authorised to continue those activities in the Member State concerned.

The particulars to appear in at least the official language(s) of the Member State on the outer packaging of investigational medicinal products or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging, shall be published by the Commission in the good manufacturing practice guidelines on investigational medicinal products adopted in accordance with Article 19a of Directive 75/319/EEC.

In addition, these guidelines shall lay down adapted provisions relating to labelling for investigational medicinal products intended for clinical trials with the following characteristics:

- the planning of the trial does not require particular manufacturing or packaging processes;

- the trial is conducted with medicinal products with, in the Member States concerned by the study, a marketing authorisation within the meaning of Directive 65/65/EEC, manufactured or imported in accordance with the provisions of Directive 75/319/EEC;

- the patients participating in the trial have the same characteristics as those covered by the indication specified in the abovementioned authorisation.

1. To verify compliance with the provisions on good clinical and manufacturing practice, Member States shall appoint inspectors to inspect the sites concerned by any clinical trial conducted, particularly the trial site or sites, the manufacturing site of the investigational medicinal product, any laboratory used for analyses in the clinical trial and/or the sponsor's premises.

The inspections shall be conducted by the competent authority of the Member State concerned, which shall inform the Agency; they shall be carried out on behalf of the Community and the results shall be recognised by all the other Member States. These inspections shall be coordinated by the Agency, within the framework of its powers as provided for in Regulation (EEC) No 2309/93. A Member State may request assistance from another Member State in this matter.

2. Following inspection, an inspection report shall be prepared. It must be made available to the sponsor while safeguarding confidential aspects. It may be made available to the other Member States, to the Ethics Committee and to the Agency, at their reasoned request.

3. At the request of the Agency, within the framework of its powers as provided for in Regulation (EEC) No 2309/93, or of one of the Member States concerned, and following consultation with the Member States concerned, the Commission may request a new inspection should verification of compliance with this Directive reveal differences between Member States.

4. Subject to any arrangements which may have been concluded between the Community and third countries, the Commission, upon receipt of a reasoned request from a Member State or on its own initiative, or a Member State may propose that the trial site and/or the sponsor's premises and/or the manufacturer established in a third country undergo an inspection. The inspection shall be carried out by duly qualified Community inspectors.

5. The detailed guidelines on the documentation relating to the clinical trial, which shall constitute the master file on the trial, archiving, qualifications of inspectors and inspection procedures to verify compliance of the clinical trial in question with this Directive shall be adopted and revised in accordance with the procedure referred to in Article 21(2).

1. The investigator shall report all serious adverse events immediately to the sponsor except for those that the protocol or investigator's brochure identifies as not requiring immediate reporting. The immediate report shall be followed by detailed, written reports. The immediate and follow-up reports shall identify subjects by unique code numbers assigned to the latter.

2. Adverse events and/or laboratory abnormalities identified in the protocol as critical to safety evaluations shall be reported to the sponsor according to the reporting requirements and within the time periods specified in the protocol.

3. For reported deaths of a subject, the investigator shall supply the sponsor and the Ethics Committee with any additional information requested.

4. The sponsor shall keep detailed records of all adverse events which are reported to him by the investigator or investigators. These records shall be submitted to the Member States in whose territory the clinical trial is being conducted, if they so request.

1. (a) The sponsor shall ensure that all relevant information about suspected serious unexpected adverse reactions that are fatal or life-threatening is recorded and reported as soon as possible to the competent authorities in all the Member States concerned, and to the Ethics Committee, and in any case no later than seven days after knowledge by the sponsor of such a case, and that relevant follow-up information is subsequently communicated within an additional eight days.

(b) All other suspected serious unexpected adverse reactions shall be reported to the competent authorities concerned and to the Ethics Committee concerned as soon as possible but within a maximum of fifteen days of first knowledge by the sponsor.

(c) Each Member State shall ensure that all suspected unexpected serious adverse reactions to an investigational medicinal product which are brought to its attention are recorded.

(d) The sponsor shall also inform all investigators.

2. Once a year throughout the clinical trial, the sponsor shall provide the Member States in whose territory the clinical trial is being conducted and the Ethics Committee with a listing of all suspected serious adverse reactions which have occurred over this period and a report of the subjects' safety.

3. (a) Each Member State shall see to it that all suspected unexpected serious adverse reactions to an investigational medicinal product which are brought to its attention are immediately entered in a European database to which, in accordance with Article 11(1), only the competent authorities of the Member States, the Agency and the Commission shall have access.

(b) The Agency shall make the information notified by the sponsor available to the competent authorities of the Member States.

The Commission, in consultation with the Agency, Member States and interested parties, shall draw up and publish detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports, together with decoding procedures for unexpected serious adverse reactions.

This Directive is without prejudice to the civil and criminal liability of the sponsor or the investigator. To this end, the sponsor or a legal representative of the sponsor must be established in the Community.

Unless Member States have established precise conditions for exceptional circumstances, investigational medicinal products and, as the case may be, the devices used for their administration shall be made available free of charge by the sponsor.

The Member States shall inform the Commission of such conditions.

The Commission shall adapt this Directive to take account of scientific and technical progress.

Those measures, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 21(3).

1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use, referred to in Article 121(1) of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community Code relating to medicinal products for human use <*>.

--------------------------------

<*> OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.

2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.

The period referred to in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months.

3. Where reference is made to this paragraph, Article 5a(1) to (4) and Article 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.

1. Member States shall adopt and publish before 1 May 2003 the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive. They shall forthwith inform the Commission thereof.

They shall apply these provisions at the latest with effect from 1 May 2004.

When Member States adopt these provisions, they shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference on the occasion of their official publication. The methods of making such reference shall be laid down by Member States.

2. Member States shall communicate to the Commission the text of the provisions of national law which they adopt in the field governed by this Directive.

This Directive shall enter into force on the day of its publication in the Official Journal of the European Communities.

This Directive is addressed to the Member States.