"ГОСТ Р ИСО 3826-4-2021. Национальный стандарт Российской Федерации. Контейнеры пластиковые гибкие для человеческой крови и ее компонентов. Часть 4. Системы контейнеров для крови со встроенными/интегрированными функциями/элементами, предназначенные для аферезных методов"
(утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 22.10.2021 N 1261-ст)

1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией специалистов и организацией лабораторной службы "Федерация лабораторной медицины" (Ассоциация "ФЛМ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 380 "Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы ин витро"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 22 октября 2021 г. N 1261-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 3826-4:2015 "Складные пластиковые контейнеры для человеческой крови и ее компонентов. Часть 4. Системы контейнеров для крови со встроенными/интегрированными функциями/элементами, предназначенные для аферезных методов" (ISO 3826-4:2015 "Plastics collapsible containers for human blood and blood components - Part 4: Aphaeresis blood bag systems with integrated features", IDT).

Международный стандарт разработан Техническим комитетом ISO/TC 76 "Оборудование для переливания, инфузии и инъекций, а также оборудование для обработки крови для медицинского и фармацевтического применения".

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные и межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА.

Дополнительные сноски в тексте стандарта, выделенные курсивом, приведены для пояснения текста оригинала

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

В некоторых странах национальные фармакопеи или другие нормативные правовые акты имеют обязательную юридическую силу и приоритет над настоящим стандартом.

Предполагается, что производители или поставщики пластиковых контейнеров в конфиденциальном порядке сообщают национальному контролирующему органу по его запросу полную информацию о пластиковом материале (материалах) и компонентах материалов, а также методах их изготовления, подробности изготовления пластиковых контейнеров, включая химические наименования и количества любых добавок, независимо от того, включены ли они производителями пластиковых контейнеров в изделие или присутствуют в сырье, а также полные сведения о любых использованных добавках.

Универсальные методы лейкоредукции являются обязательными в разных странах. Настоящий стандарт является базовым для других стандартов, которые включают в себя технические инновации.

Требования, приведенные в настоящем стандарте предназначены для того, чтобы:

a) убедиться, что качество крови и ее компонентов сохраняется на должном высоком уровне;

b) сделать возможным эффективный и безопасный сбор, идентификацию, хранение, разделение и переливание содержимого с особым вниманием к снижению или минимизации рисков, возникающих в результате:

- загрязнения, в частности микробиологического загрязнения;

- воздушной эмболии;

- ошибок в идентификации пластиковых контейнеров и любых репрезентативных образцов содержимого;

- взаимодействия между пластиковым контейнером и его содержимым;

c) обеспечить функциональную совместимость при использовании в сочетании с комплектами для переливания, как указано в ИСО 1135-4 и ИСО 1135-5;

d) обеспечить соответствие упаковки устойчивости к поломке и износу.

Настоящий стандарт устанавливает требования, в том числе к рабочим характеристикам систем контейнеров для заготовки компонентов крови методом афереза со встроенными/интегрированными функциями/элементами. Системы контейнеров для аферезных методов не обязательно должны содержать все встроенные/интегрированные функции, определенные в настоящем стандарте.

К встроенным/интегрированным элементам относят:

- протектор иглы;

- лейкоцитарный фильтр;

- антибактериальный фильтр (обеспечивающий стерильность);

- устройство предварительного взятия проб;

- контейнер для хранения эритроцитов;

- контейнер для хранения плазмы;

- контейнер для хранения тромбоцитов;

- контейнер для хранения клеток лейкотромбослоя (например, стволовых);

- устройство для взятия проб после донации крови;

- коннекторы для консервирующих растворов, антикоагулянта и замещающего раствора/жидкости.

Настоящий стандарт устанавливает дополнительные требования к системам контейнеров для крови, которые используют для сбора различного количества компонентов крови или клеток путем афереза. Настоящий стандарт применим в отношении автоматических или полуавтоматических систем для сбора крови.

В некоторых странах национальные фармакопеи или другие национальные правила имеют обязательную юридическую силу и приоритет над настоящим стандартом.

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты [для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения)]:

ISO 594-2, Conical fittings with 6% (Luer) taper for syringes, needles and certain other medical equipment - Part 2: Lock fittings (Детали соединительные с конусностью 6% (Люэра) для шприцев, игл и другого медицинского оборудования. Часть 2. Люэровские наконечники) <1>

--------------------------------

<1> Будет заменен на ISO 80369-7. Однако для однозначного соблюдения требования настоящего стандарта рекомендуется использовать только указанное в этой ссылке издание.

ISO 1135-4, Transfusion equipment for medical use - Part 4: Transfusion sets for single use (Оборудование для переливания крови для медицинских целей. Часть 4. Наборы для переливания крови одноразового использования) <2>

--------------------------------

<2> Будет разделен на две части, из которых ISO 1135-4 охватывает наборы для переливания крови для одноразового использования, гравитационной подачи, а новый стандарт ISO 1135-5 охватывает наборы для переливания крови для одноразового использования с аппаратом для инфузии под давлением. Однако для однозначного соблюдения требования настоящего стандарта рекомендуется использовать только указанное в этой ссылке издание.

ISO 3696, Water for analytical laboratory use - Specification and test methods (Вода для лабораторного анализа. Технические требования и методы испытаний)

ISO 3826-1, Plastics collapsible containers for human blood and blood components - Part 1: Conventional containers (Контейнеры пластиковые гибкие для человеческой крови и ее компонентов. Часть 1. Стандартные контейнеры)

ISO 3826-2, Plastics collapsible containers for human blood and blood components - Part 2: Graphical symbols for use on labels and instruction leaflets (Контейнеры пластиковые гибкие для человеческой крови и ее компонентов. Часть 2. Графические символы для использования на этикетках и в инструкциях)

ISO 3826-3, Plastics collapsible containers for human blood and blood components - Part 3: Blood bag systems with integrated features (Контейнеры пластиковые гибкие для человеческой крови и ее компонентов. Часть 3. Системы контейнеров для крови со встроенными/интегрированными функциями)

ISO 8536-4, Infusion equipment for medical use - Part 4: Infusion sets for single use, gravity feed (Инфузионное оборудование для медицинского применения. Часть 4. Инфузионные наборы для одноразового использования, для переливания под действием силы тяжести)

ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования в процессе менеджмента рисков)

ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices - Part 4: Selection of tests for interactions with blood (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследование изделий, взаимодействующих с кровью)

ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices - Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследования на цитотоксичность: методы in vitro)

ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritation and skin sensitization (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследования раздражающего и сенсибилизирующего действия)

ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices - Part 11: Tests for systemic toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия)

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 12. Подготовка образцов и справочные материалы)

ISO 15223-1, Medical devices - Symbols to be used with medical device labels, labelling and information to be supplied - Part 1: General requirements (Изделия медицинские. Символы, применяемые при маркировании медицинских изделий, на этикетках и в сопроводительной документации. Часть 1. Основные требования)

ISO 15747, Plastic containers for intravenous injections (Пластиковые контейнеры для внутривенных инъекций)

ISO 23908, Sharps injury protection - Requirements and test methods - Sharps protection features for single-use hypodermic needles, introducers for catheters and needles used for blood sampling (Защита от повреждений острыми предметами. Требования и методы испытаний. Средства защиты от острых предметов для одноразовых игл в целях выполнения подкожных инъекций, вводные устройства для катетеров и иглы, используемые для взятия крови)

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 аферез [aphaeresis (apheresis)]: Процесс, при котором кровь, взятая у субъекта, немедленно разделяется на составные части, обычно для того, чтобы выделить или сохранить необходимый компонент крови, в то время как остаток возвращается субъекту.

3.2 комплект для процедуры афереза (aphaeresis set): Замкнутая/закрытая система контейнеров для афереза со встроенными функциями.

Примечание 1 - Также может иметь наименование: комплект для афереза или магистраль.

3.3 центрифугирование (centrifugation): Процесс разделения жидких неоднородных систем в роторах под действием центробежных сил, при котором содержимое разделяется по плотности, наиболее плотное (содержимое) движется к внешней окружности, а наименее плотное - к внутренней.

3.4 соединительное устройство (коннектор) (connector): Компонент, позволяющий подключить одну часть системы к другой.

3.5 цитратный антикоагулянт (citrate anticoagulant): Цитрат в составе цитрата натрия или кислой цитрат-декстрозы, который добавляется в кровь по мере ее извлечения из кровотока субъекта и связывает или образует хелатный ионизированный кальций в крови, тем самым препятствуя тем этапам коагуляции, которые зависят от наличия ионизированного кальция.

3.6 зажим (clamp): Устройство, препятствующее протеканию жидкости через просвет.

Примечание 1 - Зажимы могут быть закрепленными (постоянными) или незакрепленными (временными).

3.7 экстракорпоральный контур (extracorporeal circuit): Путь, по которому следует цельная кровь или ее компоненты, когда они находятся вне кровообращения субъекта.

3.8 путь прохождения жидкости (fluid pathway): Путь, по которому проходят жидкости (цельная кровь, компоненты крови, вспомогательные внутривенные растворы) и который состоит из трубок, камер, разъемов (3.4), датчиков давления и игл.

Примечание 1 - Путь, по которому проходит жидкость, должен обеспечить, чтобы жидкость внутри него оставалась стерильной и чтобы в ней не было каких-либо ограничений или препятствий, которые могли бы привести к повреждению клеток или активации "каскада" свертывания крови.

3.9 лейкоцитарный фильтр (leucocyte filter): Фильтр, используемый для уменьшения содержания лейкоцитов в крови или ее компонентах.

3.10 опытный/контрольный образец (pilot sample): Образец, который используется для испытаний и тождественный другим образцам партии.

3.11 плазма (plasma): Жидкий компонент крови.

Примечание 1 - Она составляет около 55% от общего объема крови.

3.12 пластиковый контейнер (plastics container): Контейнер из пластикового материала, оснащенный трубкой для сбора и иглой, портом, антикоагулянтами и/или растворами-консервантами либо трубкой/магистралью для переливания в другой контейнер и соответствующим контейнером, где это применимо.

3.13 тромбоциты (platelets): Небольшие, с четким контуром клетки неправильной формы, без ядра, участвующие в гемостазе и приводящие к образованию тромбов.

3.14 добавочный раствор для тромбоцитов (platelet additive solution; PAS): Раствор, в котором ресуспендированы тромбоциты (см. 3.13).

3.15 добавочный раствор для эритроцитов (red blood cell additive solution; RAS): Раствор, добавляемый в эритроцитарную массу для увеличения ее срока хранения.

3.16 контейнер для хранения тромбоцитов (platelet storage bag; PSB): Контейнер, подходящий для надлежащего хранения терапевтической дозы концентрата тромбоцитов, полученных при однократной донации крови.

3.17 контейнер для хранения эритроцитов (red blood cell storage bag): Контейнер, подходящий для хранения терапевтической дозы эритроцитов, полученной при однократной донации крови.

3.18 устройство для предварительного взятия проб (pre-collection sampling device): Устройство, интегрированное в донорскую линию систем контейнеров для крови или одноразовых наборов для проведения афереза, предназначенное для того, чтобы пробы крови могли быть получены в начале донации без нарушения стерильности собранных компонентов.

Примечание 1 - Как правило, включает небольшой резервуар, из которого отбирают необходимые пробы крови. Если во время венепункции образуется кожная пробка/участок кожи из места венепункции, она, скорее всего, будет захвачена в резервуар, а не втянута в собранный компонент, тем самым уменьшая риск бактериального загрязнения/контаминации собираемого компонента.

Примечание 2 - Также называется PDS (устройство для взятия проб перед сдачей крови).

3.19 устройство для взятия проб после сдачи крови (post-collection sampling device): Устройство, которое может быть интегрировано для взятия проб компонента крови, например, для тестирования на стерильность или бактериального скрининга.

3.20 протектор иглы (needlestick protection device; NPD): Устройство, встроенное в донорскую линию систем контейнеров для крови, содержащее донорскую иглу и предназначенное для предотвращения нежелательных уколов донорской иглой после ее использования.

Примечание 1 - См. ИСО 23908.

3.21 замещающая жидкость (replacement fluid): Жидкость, используемая во время процедуры афереза для восполнения части или всего объема собранной крови.

3.22 предохранительный разъем для антикоагулянта (anticoagulant safety connector): Соединительное устройство (см. 3.4), специально предназначенное для использования с цитратным антикоагулянтом (см. 3.5) во избежание случайного подключения замещающей жидкости вместо антикоагулянта (см. 3.21).

Примечание 1 - Соответствующий стандарт ИСО находится в стадии подготовки (ИСО 18250-8).

3.23 срок годности (shelf-life): Период между датой стерилизации и датой, после которой наборы не должны использоваться.

3.24 антибактериальный фильтр (sterile barrier filter): Фильтр, предназначенный для предотвращения проникновения микроорганизмов или бактерий в стерильную жидкость (см. 3.8).

На рисунках 1 - 4 приведены компоненты системы контейнеров для афереза со встроенными функциями. Общие чертежи и схемы каждого элемента предназначены только для ознакомления.

Примечание - См. таблицу 1 для объяснения размеров.

5.1.1 Если лейкоцитарный фильтр предусмотрен в качестве встроенной функции, он интегрирован в линию пластикового контейнера в качестве фильтра для компонентов крови. Он предназначен для уменьшения содержания лейкоцитов в одной единице компонента крови. Фильтры могут быть спроектированы для работы под действием силы тяжести, или фильтрации под давлением при температуре 4 °C, или при температуре окружающей среды, в зависимости от технических требований производителя.

Примечание - На лейкоцитарные фильтры могут распространяться национальные правила и стандарты <*>.

5.1.2 Если фильтр является одной из интегрированных функций, производители должны давать рекомендации по предполагаемому использованию лейкоцитарных фильтров с учетом параметров, включая:

- пропускную способность лейкоцитарного фильтра;

- эффективность лейкоредукции;

- температуру фильтрации компонентов крови;

- высоту фильтрации;

- необходимость использования давления.

Системы контейнеров для донорского афереза со встроенным контейнером для хранения эритроцитов могут быть сконструированы таким образом, чтобы контрольную пробу можно было взять для проведения испытаний на совместимость без проникновения в закрытую систему пластикового контейнера. Это может быть достигнуто, например, с помощью правильной системы нумерации трубок.

Примечание - Количество сегментов для контрольных проб может быть приведено в национальных нормативных документах <*>.

--------------------------------

<*> В настоящее время действует Постановление Правительства Российской Федерации от 22 июня 2019 г. N 797 "Об утверждении Правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации".

5.3.1 Если игла предусмотрена, игла доступа и обратной линии должна быть снабжена защитным колпачком. Защитный колпачок должен сохранять стерильность на пути прохождения жидкости и должен легко сниматься.

5.3.2 Для терапевтического афереза игла для венепункции на донорской линии или линии возврата может быть съемной или сменной, чтобы обеспечить подключение к другим средствам венозного доступа (например, к катетеру бедренной вены или катетеру яремной/подключичной вены, центральной линии и т.д.), или должна быть возможность использования игл другого размера, чтобы обеспечить универсальность при различиях в размерах вен и обеспечить больший комфорт для пациента.

5.3.3 Иглы для венепункции на донорской линии или линии возврата должны содержать защитное устройство от укола иглой (протектор иглы), например то, которое соответствует требованиям ИСО 23908.

Оптимальное использование протектора иглы - в соответствии с рекомендациями производителя.

Примечание - Требования к устройствам защиты от укола иглой (протектор иглы) могут быть приведены в национальных нормативных документах.

5.5.1 Устройство для взятия проб перед донацией крови должно обеспечить взятие проб от донора в асептических условиях.

5.5.2 Если устройство для предварительного взятия проб включает контейнер для предварительного взятия проб, то его вместимость должна составлять не менее 25 см³ (мл).

5.5.3 Устройство для взятия проб должно быть спроектировано таким образом, чтобы при испытании в соответствии с B.2 средняя скорость потока составляла не менее 50 см³/мин (мл/мин).

5.5.4 Должны быть предусмотрены средства, которые предотвращают возврат крови и/или воздуха из места взятия проб в сторону донора после заполнения устройства для взятия проб перед донацией крови. Средства могут быть интегрированы или нет в зависимости от необходимости. Если средства не интегрированы, в сопроводительных документах должны быть указаны применимые средства.

Примечание - В ряде случаев необходимо предусматривать условия взятия проб крови без примеси антикоагулянта и без гемолиза.

5.5.5 Оптимальное использование устройства для взятия проб перед донацией крови - в соответствии с рекомендациями производителя.

5.6.1 Контейнер для хранения эритроцитов должен обеспечивать сохранность заготовленных эритроцитов в специальном консервирующем растворе для хранения эритроцитов (RAS) до 42 дней в холодильнике при температуре от 2 °C до 6 °C или в соответствии с национальными стандартами <*>.

--------------------------------

<*> В настоящее время действует Постановление Правительства Российской Федерации от 22 июня 2019 г. N 797 "Об утверждении Правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации".

5.6.2 Пригодность контейнера для замораживания (криоконсервации) эритроцитов в растворе для криоконсервации - в соответствии с рекомендациями производителя.

5.7.1 Контейнеры для хранения плазмы должны обеспечивать хранение плазмы в течение двух лет при температуре ниже минус 25 °C.

5.7.2 Пригодность контейнера для замораживания плазмы - в соответствии с рекомендациями производителя.

5.8.1 Контейнеры для хранения тромбоцитов должны обладать хорошей газопроницаемостью как для кислорода, так и для диоксида углерода (углекислого газа) и должны обеспечивать хранение концентрата тромбоцитов в условиях с контролируемой температурой от четырех до семи дней (при постоянном помешивании).

5.8.2 На способность к сохранению тромбоцитов также влияют количество тромбоцитов, объем концентрата тромбоцитов, размер контейнера и перемешивание, которые оценивают путем наблюдения за циркуляцией и измерением уровня pH, реакции на гипотонический шок и агрегации.

5.9.1 Устройство для взятия проб после донации крови должно обеспечивать взятие проб крови в вакуумные пробирки (вакутейнер) в асептических условиях.

5.9.2 Если устройство для взятия проб после донации крови включает контейнер для проб, вместимость контейнера должна составлять не менее 10 см³ (мл) для контроля бактериальной контаминации.

5.10.1 Пластиковый контейнер может быть снабжен одной или несколькими трубками для сбора или переливания/перемещения между частями системы (трубка для соединения контейнеров), чтобы обеспечить сбор/взятие компонентов крови и введение добавочного раствора для эритроцитов или тромбоцитов либо перенос в другой контейнер, например, через лейкоцитарный фильтр.

5.10.2 Если имеется соединительная трубка и если необходимо избежать непредвиденного потока между контейнерами, она должна быть оснащена зажимным устройством, которое при ослаблении или открытии обеспечит свободный поток компонентов крови в любом направлении. Например, включают зажимные устройства и переламываемый клапан (типа "кликтип").

5.10.3 Трубки должны быть такими, чтобы они могли герметично запаиваться и не разрушаться при использовании.

5.10.4 В местах соединения не должно быть утечки, и пластиковый контейнер также должен соответствовать требованиям, указанным в 6.2.7.

Конструкция трубки должна обеспечивать свободный перенос компонентов крови между контейнерами. Также конструкция должна позволять соединение трубок, поставляемых одним производителем или разными, с использованием устройства для стерильного соединения полимерных трубок. Как правило, это позволяет присоединить лейкоцитарные фильтры (LCF) или другие необходимые устройства, если они не включены в набор. Устройства для стерильного соединения полимерных трубок соединяют два противоположных конца трубки, сохраняя при этом путь жидкости стерильным.

5.10.6 Производители устройств для стерильного соединения полимерных трубок обычно указывают приемлемые размеры трубки (внешний и/или внутренний диаметр и толщину стенки) для использования на своем оборудовании. Производители систем контейнеров для крови для афереза должны указывать в документации к своей продукции материал, внутренний и внешний диаметр и толщину стенок всех своих трубок, чтобы учреждения Службы крови могли оценить их пригодность для соединения.

5.10.7 В случае, если в учреждениях Службы крови возникает необходимость соединять/спаивать трубки с различными характеристиками, должна быть проведена валидация процесса пайки перед началом использования. Образец минимального протокола для подобных проверок приведен в B.5.

5.11.1 Пластиковый контейнер (за исключением контейнера для отходов) должен быть снабжен одним или несколькими выходными портами для введения крови и ее компонентов через устройство для переливания. Порт, который должен иметь прокалываемую, не подлежащую повторной герметизации мембрану, расположенную (14 +/- 2) мм от верхней части порта, должен обеспечивать возможность подключения комплекта для переливания крови с устройством для прокалывания мембраны в соответствии с ИСО 1135-4 без утечки при вставке или во время использования, включая опустошения под давлением (см. 6.2.8). Перед прокалыванием мембраны выходной порт должен быть плотно закрыт. При использовании в соответствии с инструкциями производителя прокалывающее устройство не должно повредить пленку пластикового контейнера при установке.

Примечание 1 - Размеры прокалывающего устройства см. в ИСО 1135-4.

При проектировании выходного порта для обеспечения хорошей совместимости с устройствами для прокалывания мембран производителям следует избегать использования очень жестких трубок. Также следует избегать тонкостенных трубок (< 1 мм), так как они имеют тенденцию скручиваться и разрушаться при вставке.

5.11.2 Каждый выходной порт должен быть снабжен герметичным, защищенным от несанкционированного доступа протектором для поддержания стерильности внутренней поверхности.

5.11.3 При испытании в соответствии с 6.2.8 соединение между устройством для прокалывания мембран и порта контейнера с компонентом крови не должно иметь признаков утечки.

Пластиковые контейнеры, поставляемые в комплекте, должны иметь соответствующие устройства/приспособления для подвешивания или размещения/фиксации (см., например, прорези для подвешивания на рисунке 5), которые не мешают использованию пластикового контейнера во время сбора, хранения, обработки, транспортирования или введения. Устройства/приспособления для подвешивания или размещения/фиксации контейнера должны выдерживать растягивающую силу в 20 Н, приложенную вдоль продольной оси выходного порта, в течение 60 мин при температуре (23 +/- 2) °C без разрушения.

Пластиковый контейнер должен быть прозрачным, практически бесцветным (см. 6.2.4), гибким, стерильным, не пирогенным, биологически безопасным (см. 6.4) и не разрушаемым в условиях использования (см. 6.2.5). Он должен быть совместим с содержимым при установленных производителем условиях хранения, пластиковый контейнер должен отвечать требованиям стерилизации и не должен слипаться во время стерилизации и хранения в течение срока годности при температуре не выше 40 °C.

Пластиковый контейнер должен быть биологически, химически и физически стабилен в отношении его содержимого в течение срока годности и не должен допускать проникновения микроорганизмов. Любые вещества, экстрагированные из пластикового контейнера в содержащийся в нем раствор антикоагулянта и/или консерванта, кровь и ее компоненты в результате химического взаимодействия или физического растворения, должны находиться в пределах, установленных настоящим стандартом.

Во многих странах национальные фармакопеи определяют составы различных пластмассовых материалов, таких как гибкий поливинилхлорид (ПВХ) с различными пластификаторами и другими пластмассовыми материалами, в то время как национальные нормативные правовые акты или стандарты могут детализировать соответствующие испытания для оценки химических или физических взаимодействий.

Все процессы, связанные с производством, сборкой и хранением пластикового контейнера, должны выполняться в чистых и гигиенических условиях в соответствии с нормативными правовыми актами и международными соглашениями, такими как действующие требования GMP <*>. Все возможные меры предосторожности должны приниматься на всех этапах, чтобы снизить риск случайного загрязнения микроорганизмами или инородными веществами.

--------------------------------

<*> GMP - Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Правила производства медицинской продукции).

6.2.2.1 Набор для афереза должен быть стерилизован валидированным методом.

6.2.2.2 Используемый метод стерилизации не должен отрицательно влиять на материалы или содержимое, а также не должен вызывать какого-либо ослабления соединений и разрушения спаянных швов в пластиковом материале. Форма пластикового контейнера должна соответствовать требованиям таблицы 1 после завершения процесса стерилизации.

6.2.2.3 Производитель должен иметь возможность предоставить достаточные доказательства относительно эффективности фактически используемого процесса стерилизации. Результаты проверки эффективности стерилизации должны быть включены в каждую партию стерилизации при наличии требования национального контролирующего органа <**>.

--------------------------------

<**> Протоколы валидации процесса стерилизации включают в документацию при регистрации медицинского изделия в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения.

При испытании, как указано в B.1, опалесценция суспензии должна быть ощутимой при просмотре через пластиковый контейнер по сравнению с аналогичным пластиковым контейнером, заполненным водой.

Материал пластика стерилизованного контейнера не должен быть окрашен до такой степени, чтобы это могло негативно повлиять на оценку цвета крови.

Данное требование относится к контейнерам, предназначенным для замораживания.

Пластиковый контейнер, заполненный до указанного производителем объема для хранения водой для лабораторного анализа, должен выдерживать медленное замораживание и хранение при температуре минус 80 °C в течение 24 ч, последующее погружение в воду при температуре (37 +/- 2) °C на 60 мин и возврат к температуре (23 +/- 2) °C. Пластиковый контейнер должен соответствовать требованиям 5.10.3, 5.10.4, 5.12, 6.2.7 и 6.2.11.

Пластиковый контейнер без упаковки должен быть заполнен водой до его номинальной вместимости, как указано в ИСО 3696, запаян, промаркирован как готовый к использованию. Затем пластиковый контейнер хранят в течение 42 дней при температуре (4 +/- 2) °C без потери более чем 2% массовой доли воды из раствора.

Примечание - Для хранения определенных компонентов крови, таких как концентрат тромбоцитов, могут потребоваться определенные скорости газообмена для кислорода и углекислого газа.

6.2.7.1 Контейнеры, предназначенные для центрифугирования

Если производитель указывает, что пластиковый контейнер пригоден для центрифугирования, то к нему применимы испытания данного подпункта.

После заполнения водой для лабораторного анализа до объема, указанного в эксплуатационной документации, и герметизации (запаивания) пластиковый контейнер не должен протекать в условиях центрифугирования при 5000 м/с² при температуре (37 +/- 2) °C в течение 10 мин. Затем пластиковый контейнер сжимают между двумя пластинами до достижения внутреннего давления, эквивалентного 40 кПа, при температуре (23 +/- 2) °C в течение 10 мин. При визуальном осмотре утечка не допускается.

Для контейнеров из гибкого ПВХ оба испытания следует повторить при температуре (4 +/- 2) °C. Пластиковые контейнеры, которые обычно центрифугируют без раствора, должны подвергаться тем же условиям центрифугирования, которые указаны выше, без раствора. После этого пластиковый контейнер должен выдерживать внутреннее давление, эквивалентное 40 кПа, после наполнения до номинальной вместимости.

6.2.7.2 Контейнеры, не предназначенные для центрифугирования

Если производитель указывает, что пластиковые контейнеры не предназначены для центрифугирования, то к контейнеру применяют испытания данного подпункта.

После заполнения водой для лабораторного анализа до объема, указанного в эксплуатационной документации, и герметизации пластиковый контейнер сдавливают между двумя пластинами до внутреннего давления, эквивалентного 40 кПа, при температуре (23 +/- 2) °C в течение 10 мин. При визуальном осмотре утечка не допускается.

Примечание 1 - Данное испытание используют для проверки надежности швов контейнера.

Примечание 2 - Когда пластиковый контейнер заполнен раствором антикоагулянта, таким как раствор ACD, или другим раствором с аналогичным pH, можно обнаружить утечку, прижав пластиковый контейнер к листам голубой лакмусовой бумаги и наблюдая за появлением розовых пятен на бумаге. Для растворов с другим уровнем pH можно использовать тот же метод с соответствующим индикатором. Могут быть использованы альтернативные методы, обеспечивающие, по меньшей мере, ту же степень чувствительности.

Должна быть возможность прокола перегородки выходного порта контейнера с компонентом крови с помощью устройства для прокалывания мембран, которое соответствует требованиям ИСО 1135-4.

Следует учитывать усилия прокола при определенных условиях (см. [3], [4]).

Когда в порт контейнера для компонентов крови вставляется устройство для прокалывания мембран, соответствующее ИСО 1135-4, оно (соединение) должно выдерживать силу тяги в 15 Н в течение 15 с.

Заполняют пластиковый контейнер водой для лабораторного анализа объемом, указанным в эксплуатационной документации, при температуре (23 +/- 2) °C. После прокалывания мембраны порта контейнеров, как описано в 6.2.8, прокалывающее устройство должно оставаться в просвете порта в течение 5 ч. Затем помещают пластиковые контейнеры между двумя плоскопараллельными пластинами, нагруженными с внутренним давлением 20 кПа, на 15 с и осматривают на предмет утечки.

Пластиковые контейнеры должны быть изготовлены таким образом, чтобы загрязнение частицами было минимальным.

При проведении испытаний, как описано в B.4, канал для жидкости внутри пластикового контейнера должен быть свободен от видимых частиц.

Примечание - Пределы и процедуры испытаний, приведенные в фармакопеях, например те, которые указаны в Европейской фармакопее для парентеральных растворов, могут применяться для системы контейнеров для крови для афереза. Подобные устройства с одним и тем же целевым назначением могут быть еще одним источником рассмотрения диапазонов размеров частиц и пределов их количества.

Полимерная пленка должна соответствовать требованиям, указанным в соответствующих фармакопеях. Это может быть проверено альтернативным способом, как описано в таблице 2.

Максимально допустимые значения не должны превышать значений, указанных в таблице 3, при проведении испытаний экстракта в соответствии с приложением A.

--------------------------------

<*> В Российской Федерации действует ГОСТ Р 52770-2016 "Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний".

Материалы, используемые при изготовлении пластиковых контейнеров для крови человека и ее компонентов, должны быть тщательно подобраны таким образом, чтобы минимизировать риски, возникающие в результате вымывания химических компонентов в содержимое контейнера. Особое внимание должно быть уделено токсичности используемых материалов и биологической совместимости пластикового контейнера с содержимым.

Примечание - Национальные фармакопеи имеют монографии по пластиковым материалам, в которых указаны состав и предел содержания различных компонентов, а также пределы содержания металлов, таких как Ba, Pb, Cd, Sn, Cr и, например, мономеры винилхлорида, где это применимо.

Пластиковый контейнер не должен отрицательно влиять на терапевтическую эффективность крови и ее компонентов и не выделять вещества, которые могут проявлять чрезмерные токсические, цитотоксические, бактериостатические, бактерицидные, пирогенные или гемолитические реакции.

Исследования биологической безопасности приведены в серии ИСО 10993.

Пластиковый контейнер должен быть непроницаемым для микроорганизмов при исследованиях, указанных в C.3.

При проведении исследований, как указано в C.4 - C.6, пластиковые контейнеры не должны выделять в раствор антикоагулянта/консерванта и/или кровь или ее компоненты какие-либо вещества в таких количествах, чтобы они имели пирогенный, токсичный или гемолитический эффект.

Требования в 7.2 - 7.6 относятся к пластиковому контейнеру в его герметичной упаковке.

Срок годности пластикового контейнера устанавливает производитель на основании данных о его устойчивости. При содержании раствора антикоагулянта и/или консерванта контейнер должен иметь срок годности, не превышающий время, в течение которого потери воды из контейнера равны массовой доле 5% при установленных условиях хранения (температуре и влажности) и при кондиционировании в соответствии с ICHQ1 (R2) для соответствующих климатических зон.

Материалы упаковки или любая обработка их внутренней поверхности не должны взаимодействовать с пластиком контейнера или его содержимым и поддерживать рост плесени. Если используются химические фунгициды, должны быть предоставлены доказательства того, что не было вредного проникновения или воздействия на пластиковый контейнер и его содержимое.

Если упаковка обеспечивает стерильность, она должна быть закрыта таким образом, чтобы ее можно было вскрыть и при этом предотвратить вскрытие или повторное закрытие без признаков того, что герметичность была нарушена.

Упаковка должна быть достаточно прочной, чтобы защитить контейнер в установленных условиях эксплуатации и использования.

Пластиковый контейнер и компоненты должны быть размещены в упаковке таким образом, чтобы минимизировать перегибы и деформации магистралей доступа и возврата и других неотъемлемых компонентов системы.

Маркировка пластикового контейнера должна включать требования, указанные в 8.2 - 8.5. Если используют графические символы - см. ИСО 3826-2 и ИСО 15223-1.

За исключением контейнеров для образцов донорской крови (проб крови), на этикетке контейнера должна быть указана следующая информация:

a) наименование и адрес производителя;

b) характеристика и объем (в миллилитрах) или масса (в граммах) и состав раствора антикоагулянта и/или консерванта, включенного в контейнер (если применимо);

c) каталожный номер;

d) обозначение номера партии;

e) дата истечения срока годности, если требуется.

Примечание - Все элементы могут быть дополнительно включены в штрихкод, соответствующий коду 128.

Этикетка на упаковке должна содержать:

a) наименование и адрес производителя;

b) описание содержимого;

c) каталожный номер;

d) обозначение номера партии;

e) дату истечения срока годности;

f) предупреждение или обозначение, что контейнер предназначен только для одноразового использования;

g) указание или обозначение, определяющее условия стерильности и непирогенности;

h) любые особые условия хранения упаковки;

i) отсылку к вкладышу в упаковке или инструкции по применению для расходного материала для проведения процедуры афереза;

j) особые условия, применимые к окружающей среде и хранению (особенно для комплектов с интегрированными растворами);

k) инструкцию либо обозначение, указывающее на то, что не следует использовать пластиковый контейнер, если имеются какие-либо видимые признаки повреждения.

Если используют прозрачную упаковку, то вся информация согласно 8.2 и 8.3 должна быть представлена на этикетке пластикового контейнера или на вкладыше в упаковке либо в инструкции по применению.

Примечание - Перечисления a) - e) могут быть дополнительно включены в штрихкод, соответствующий 128-му коду.

Вкладыш должен содержать:

a) наименование и адрес производителя;

b) описание содержимого;

c) состав растворов, интегрированных в систему контейнеров;

d) каталожный номер;

e) установленные условия хранения системы контейнеров;

f) указание на возможность центрифугирования контейнера;

g) целевое назначение;

h) разъяснение всех условных обозначений, используемых на упаковочной коробке, упаковке или при маркировке, если необходимо.

Примечание - Разъяснения могут не требоваться для условных обозначений в соответствии с ИСО 15223-1;

i) необходимые инструкции для правильного использования системы контейнеров (если применимо);

j) инструкцию, указывающую на то, что пластиковый контейнер не должен использоваться более чем через n <3> дней после извлечения из упаковки.

--------------------------------

<3> Если отсутствуют применимые национальные правила, n определяет производитель.

Примечание - Допускается указывать инструкцию по применению на этикетке упаковки, а не на вкладыше.

Этикетка, которая должна быть видна при укладке и хранении коробок на палете, должна содержать:

a) наименование и адрес производителя;

b) описание содержимого;

c) каталожный номер;

d) обозначение номера партии;

e) дату истечения срока годности;

f) допустимые особые условия окружающей среды и хранения (особенно для комплектов с интегрированными растворами);

g) если транспортную коробку используют в качестве упаковки - инструкцию, указывающую на то, что пластиковый контейнер не должен использоваться более чем через n <4> дней после извлечения из упаковки.

--------------------------------

<4> Если отсутствуют применимые национальные правила, n определяет производитель.

Примечание - Перечисления c) - e) могут быть дополнительно включены в штрихкод, соответствующий 128-му коду.

Этикетка на пластиковом контейнере должна быть такой, чтобы:

a) соответствующая область маркировки была предназначена для информации, связанной с производителем и пользователем пластикового контейнера.

Примечание - Как правило, 30% площади маркировки предназначено для информации производителя, а 70% - для записей или дополнительной перемаркировки тех, кто заполняет пластиковый контейнер кровью или ее компонентами;

b) часть пластикового контейнера была свободной от маркировки для возможности визуального осмотра содержимого;

c) не допускалось размывания печати на этикетке в материале пластикового контейнера;

d) печать на этикетке была разборчивой во время использования;

e) клей, используемый на этикетке, не должен поддерживать рост плесени, и должны быть предоставлены доказательства, что он не оказал вредного воздействия на пластиковый контейнер и его содержимое;

f) любая попытка снять этикетку приводила к уничтожению этикетки;

g) при испытаниях в соответствии с B.3 этикетка не отделялась от пластикового контейнера после контакта с водой. Печать на этикетке или на пластиковом контейнере должна оставаться разборчивой.

Качество раствора антикоагулянта и/или консерванта должно соответствовать действующим требованиям (например, требованиям национальной фармакопеи).

На испытания (исследования) берут материалы готовых, стерилизованных и, при необходимости, опорожненных пластиковых контейнеров, контактирующих с кровью и ее производными (компонентами). Испытаниям подлежат изделия в том состоянии, в котором контейнеры будут использоваться для процедур переливания, сбора, отделения и хранения, включая полимерную пленку, используемую для контейнера для сбора, и пластиковые трубки, используемые для сбора, переливания между частями системы, а также любые части, вступающие в контакт с кровью и ее компонентами.

Навеску испытуемого материала от 1,00 до 2,00 г помещают в предварительно прокаленный до постоянной массы плавильный тигель, нагревают при температуре от 100 °C до 105 °C в течение 1 ч. Затем нагревают до обугливания при температуре (550 +/- 25) °C. Дают остыть в эксикаторе и взвешивают, прокаливание повторяют, пока не будет достигнута постоянная масса. Вычисляют массу остатка при прокаливании на грамм исходного материала.

Могут быть использованы эквивалентные методы, описанные в фармакопеях.

Заполняют пустой контейнер до номинального объема водой для инъекций, встряхивают в течение примерно 1 мин, а затем опустошают. Процедуру повторяют дважды. Заполняют пустой контейнер до номинального объема водой для инъекций и сжимают контейнер так, чтобы оставшийся воздух вышел из него, а затем закрывают. Процедуру экстракции проводят в течение как минимум 30 мин в насыщенном паре под давлением при температуре (121 +/- 2) °C. Используют 250 см³ (мл) воды для инъекций в качестве холостой пробы. Время нагрева и охлаждения не входит в требование соблюдения времени цикла, составляющего 30 мин.

При необходимости экстрагирование может быть выполнено на полимерной пленке или необработанном контейнере. Используют образцы с общей площадью поверхности 1500 см², которая включает в себя обе стороны пластикового листа. Дважды промывают данный материал 100 см³ (мл) воды для инъекций и утилизируют воду после использования. Образцы заливают 250 см³ (мл) воды для инъекций и экстрагируют в течение 30 мин в насыщенном паре под давлением при температуре (121 +/- 2) °C. В качестве холостой пробы используют воду для инъекций.

Исследования на полимерной пленке возможны только в том случае, если пластиковый материал является однородным. Многокомпонентная полимерная пленка должна быть сначала трансформирована в эквивалентный контейнер для селективного испытания внутренней поверхности.

Если контейнер не предназначен для стерилизации при температуре выше 121 °C, то в качестве альтернативы экстракцию могут проводить при температуре (100 +/- 2) °C в течение 2 ч или при температуре (70 +/- 2) °C в течение (24 +/- 2) ч, и в этом случае выбранная температура не должна быть ниже той, при которой проводят стерилизацию контейнера.

Если раствор, полученный в результате экстракции одного контейнера или одного образца полимерной пленки, имеет недостаточный объем для проведения всех необходимых исследований, растворы от двух или более экстракций могут быть объединены для получения составного раствора для проведения исследований. Если к контейнеру применяют альтернативные способы стерилизации, отличные от термической стерилизации, например , стерилизацию оксидом этилена или электронно-лучевую стерилизацию, то используют стерилизованные данным методом контейнеры для приготовления экстракта (вытяжки).

К 20,0 см³ (мл) экстракта (или холостой пробы) прибавляют 20,0 см³ (мл) раствора перманганата калия [c(KMnO₄) = 0,002 моль/дм³ (моль/л)] и 1,0 см³ (мл) серной кислоты [c(H₂SO₄) = 1 моль/дм³ (моль/л)], кипятят в течение 3 мин. Добавляют 1,0 г йодида калия и титруют раствор тиосульфатом натрия [c(Na₂S₂O₃) = 0,01 моль/дм³ (моль/л)] до светло-коричневого цвета. Затем добавляют пять капель раствора крахмала и титруют до получения бесцветной жидкости.

Вычисляют расход раствора перманганата калия [c(KMnO₄) = 0,002 моль/дм³ (моль/л)] для исследуемой жидкости и воды, используемой в качестве сравнительной жидкости (холостой пробы). Разница между двумя значениями не должна превышать 1,5 см³ (мл).

10 см³ (мл) экстракта подщелачивают 2 см³ (мл) раствора гидроксида натрия [c(NaOH) = 1 моль/дм³ (моль/л)], разбавляют дистиллированной водой до 15 см³ (мл), а затем добавляют 0,3 см³ (мл) реактива Несслера <5>.

--------------------------------

<5> См., например, Европейская фармакопея, ГФ XIII.

Одновременно готовят раствор сравнения, в 8 см³ (мл) стандартного раствора ионов аммония , добавляют 2 см³ (мл) гидроксида натрия [c(NaOH) = 1 моль/дм³ (моль/л)], разбавляют дистиллированной водой до 15 см³ (мл), а затем добавляют 0,3 см³ (мл) реактива Несслера.

Через 30 с исследуют раствор, который не должен быть более насыщенного желтого цвета, чем раствор сравнения.

Смешивают 0,3 см³ (мл) раствора нитрата серебра [c(AgNO₃) = 0,1 моль/дм³ (моль/л)] к 0,15 см³ (мл) разбавленной азотной кислоты. В полученный раствор добавляют 15 см³ (мл) экстракта.

Подготавливают раствор сравнения тем же способом, используя вместо экстракта 12 см³ (мл) стандартного раствора хлорид-ионов [5 мг Cl^- на дм³ (литр)] и 3 см³ (мл) воды.

Смесь встряхивают. Через 2 мин раствор, приготовленный с использованием экстракта, не должен быть более мутным, чем раствор сравнения. Избегают попадания прямых солнечных лучей на раствор.

A.4.4.1 Свинец и родственные ему тяжелые металлы

Металлы Ba, Cd, Cr, Cu, Pb, Sn и Al определяют методом атомно-спектрометрического анализа. Предел обнаружения с использованием атомно-абсорбционной спектрометрии (ААС) может быть повышен путем концентрирования выпариванием испытуемой жидкости в соответствии с A.3, и в этом случае добавляют 2,5 см³ (мл) раствора соляной кислоты к 250 см³ (мл) испытуемой жидкости.

A.4.4.2 Альтернативные методы определения тяжелых металлов

Химическое определение общего содержания тяжелых металлов может быть использовано вместо атомно-спектрометрического определения металлов в экстракте, полученном согласно A.3.

1,2 см³ (мл) тиоацетамидного реагента добавляют к 12 см³ (мл) экстракта и 2 см³ (мл) буферного раствора ацетата аммония (pH = 3,5) и сразу же перемешивают.

Подготавливают раствор сравнения тем же способом, используя 10 см³ (мл) раствора свинца и добавив 2 см³ (мл) дистиллированной воды. Через 2 мин исследуют раствор. Он не должен быть более глубокого коричневого оттенка, чем сравнительный раствор.

После добавления двух капель раствора фенолфталеина 10 см³ (мл) исследуемой жидкости не должны окрашиваться в красный цвет. Однако при добавлении менее 0,4 см³ (мл) гидроксида натрия [c(NaOH) = 0,01 моль/дм³ (моль/л)] должен появиться красный окрас. После добавления 0,8 см³ (мл) соляной кислоты [c(HCl) = 0,01 моль/дм³ (моль/л)] данный окрас должен снова исчезнуть. При добавлении пяти капель раствора метилового красного он должен приобрести красно-оранжевый цвет.

Выпаривают 100 см³ (мл) экстракта на водяной бане и высушивают при температуре 105 °C до стабильной массы.

A.4.7.1 Общая информация

Используют идентичные пробирки из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с плоским основанием и внутренним диаметром от 15 до 25 мм, сравнивают исследуемую жидкость с свежеприготовленной суспензией, как описано ниже. Глубина слоя составляет 40 мм. Сравнивают растворы при рассеянном дневном свете через 5 мин после приготовления контрольной суспензии, рассматривая их вертикально на черном фоне. Рассеяние света должно быть таким, чтобы контрольную суспензию 1 можно было легко отличить от воды, а контрольную суспензию 2 легко отличить от контрольной суспензии 1.

A.4.7.2 Реагенты

A.4.7.2.1 Раствор сульфата гидразина

Растворяют 1 г сульфата гидразина в воде и доводят объем до 100 см³ (мл). Дают настояться от 4 до 6 ч.

A.4.7.2.2 Раствор гексаметилентетрамина

Растворяют 2,5 г гексаметилентетрамина в 25 см³ (мл) воды в стеклянной колбе вместимостью 100 см³ (мл).

A.4.7.2.3 Первичная опалесцирующая суспензия

Добавляют к раствору гексаметилентетрамина (см. A.4.7.2.2) 25 см³ (мл) раствора сульфата гидразина (см. A.4.7.2.1). Смешивают и оставляют на 24 ч.

Данная суспензия стабильна в течение 2 мес при условии хранения в стеклянной упаковке без дефектов поверхности. Суспензия не должна прилипать к стеклу и должна быть хорошо перемешана перед использованием.

A.4.7.2.4 Образец опалесценции

Разбавляют 15 см³ (мл) первичной опалесцирующей суспензии (см. A.4.7.2.3) водой до 1000 см³ (мл).

Данная суспензия должна быть свежеприготовленной и храниться не более 24 ч.

A.4.7.2.5 Образцы суспензии сравнения

Подготавливают суспензии сравнения в соответствии с таблицей A.1. Смешивают и встряхивают перед использованием.

A.4.7.3 Обработка результатов

A.4.7.3.1 Жидкость считается прозрачной, если ее чистота такая же, как у воды или используемого растворителя, при исследовании в условиях, описанных выше, или если ее опалесценция не более выражена, чем у образца суспензии 1.

A.4.7.3.2 Жидкость считается слегка опалесцирующей, если ее опалесценция является более выраженной, чем описано в A.4.7.3.1, но не более выраженной, чем у образца суспензии 2.

A.4.7.3.3 Жидкость считается опалесцирующей, если ее опалесценция является более выраженной, чем описано в A.4.7.3.2, но не более выраженной, чем у образца суспензии 3.

A.4.7.3.4 Жидкость является высокоопалесцирующей, если ее опалесценция более выражена, чем описано в A.4.7.3.3, но не более выраженной, чем у образца суспензии 4.

A.4.8.1 Общая информация

Проверку цветности жидкостей в диапазоне коричнево-желто-красного проводят одним из двух методов, указанных в A.4.8.2 и A.4.8.3.

A.4.8.2 Метод 1

Используют две пробирки из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла, имеющие внутренний диаметр 12 мм, сравнивают 2 см³ (мл) исследуемой жидкости, в качестве раствора сравнения используют 2 см³ (мл) воды. Сравнивают интенсивность окраски при рассеянном дневном свете, рассматривая их горизонтально на белом фоне.

A.4.8.3 Метод 2

Используют пробирки из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла, имеющие внутренний диаметр 16 мм, сравнивают 10 см³ (мл) исследуемой жидкости с 10 см³ (мл) воды. Осматривают столбик жидкости вниз по вертикальной оси пробирки при рассеянном дневном свете на белом фоне.

A.4.8.4 Обработка результатов

Жидкость считается бесцветной, если она выдерживает сравнение с водой при исследовании в условиях, указанных в методе 1 или 2.

Определяют степень УФ-поглощения экстракта в кювете с длиной поглощающего слоя 1 см, используя раствор сравнения (холостую пробу). Поглощение определяют в диапазоне от 230 до 360 нм.

Примечание - Данное определение применяют только к гибкому ПВХ, содержащему ДЭГФ.

A.4.10.1 Реагенты

A.4.10.1.1 Этанол, объемная доля в диапазоне от 95,1% до 96,6%, плотность в диапазоне от 0,805 0 до 0,812 3 г/см³ (г/мл).

A.4.10.1.2 Экстракционный растворитель, этанол: смесь воды, плотность от 0,937 3 до 0,937 8 г/см³ (г/мл) при определении пикнометром.

A.4.10.1.3 Ди(2-этилгексил)фталат (C₂₄H₃₈O₄), бесцветная маслянистая жидкость, не растворимая в воде, растворимая в органических растворителях; плотность в диапазоне от 0,982 до 0,986 г/см³ (г/мл), показатель преломления при температуре 20 °C для D-линии спектра натрия (589 нм) в диапазоне от 1,486 до 1,487.

A.4.10.2 Приготовление стандартных растворов

A.4.10.2.1 Раствор 1

Растворяют 1 г ДЭГФ (см. A.4.10.1.3) в этаноле (см. A.4.10.1.1) и доводят до объема 100 см³ (мл) этанолом.

A.4.10.2.2 Раствор 2

Разбавляют 10 см³ (мл) раствора 1 (см. A.4.10.2.1) до 100 см³ (мл) этанолом.

A.4.10.2.3 Контрольные растворы от A до E:

a) раствор A: разбавляют 20 см³ (мл) раствора 2 (A.4.10.2.2) до 100 см³ (мл) растворителем для экстракции (см. A.4.10.1.2) [содержание ДЭГФ: 20 мг/100 см³ (20 мг/100 мл)];

b) раствор B: разбавляют 10 см³ (мл) раствора от 2 до 100 см³ (мл) растворителем для экстракции [содержание ДЭГФ: 10 мг/100 см³ (10 мг/100 мл)];

c) раствор C: разбавляют 5 см³ (мл) раствора от 2 до 100 см³ (мл) растворителем для экстракции [содержание ДЭГФ: 5 мг/100 см³ (5 мг/100 мл)];

d) раствор D: разбавляют 2 см³ (мл) раствора от 2 до 100 см³ (мл) растворителем для экстракции [содержание ДЭГФ: 2 мг/100 см³ (2 мг/100 мл)];

e) раствор E: разбавляют 1 см³ (мл) раствора от 2 до 100 см³ (мл) растворителем для экстракции [содержание ДЭГФ: 1 мг/100 см³ (1 мг/100 мл)].

A.4.10.3 Калибровочный график

Измеряют оптическую плотность растворов (см. A.4.10.2.3) при 272 нм, используя экстракционный растворитель в качестве раствора сравнения, и строят график абсорбции в зависимости от концентрации ДЭГФ.

A.4.10.4 Процедура экстракции

Заполняют пустой пластиковый контейнер до половины номинального объема через трубку для сбора объемом экстракционного растворителя, нагретого до температуры 37 °C. Полностью удаляют воздух из пластикового контейнера и закрывают трубку для сбора. Погружают наполненный пластиковый контейнер в горизонтальном положении в водяную баню, поддерживаемую при температуре (37 +/- 1) °C, на (60 +/- 1) мин, не встряхивают. Снимают пластиковый контейнер с водяной бани, осторожно переворачивают его 10 раз и переносят содержимое в стеклянную колбу.

Измеряют максимальную оптическую плотность при 272 нм, используя экстракционный растворитель в качестве раствора сравнения.

A.4.10.5 Результаты

Определяют количество экстрагируемого ДЭГФ, сравнивают результат, полученный для пластикового контейнера (см. A.4.10.4) с калибровочным графиком поглощения для стандартных растворов лаборатории (см. A.4.10.3).

Заполняют пустой пластиковый контейнер до его номинальной вместительности первичной опалесцирующей суспензии (см. A.4.7.2.3), разбавленной до поглощения от 0,37 до 0,43 при 640 нм (коэффициент разбавления около 1:16), в кювете с длиной поглощающего слоя 1 см.

Из резервуара, содержащего достаточное количество жидкости при температуре (37 +/- 2) °C, имеющего вязкость (3,4·10^-6) м²/с при температуре 37 °C и под давлением 9,3 кПа, заполняют пластиковый контейнер при температуре (23 +/- 2) °C через иглу для взятия крови, как указано в 5.7, на одном гидростатическом уровне с верхней частью контейнера.

Примечание - Подходящей жидкостью для использования в данном испытании является раствор глюкозы в воде [400 г/дм³ (г/л)].

На первом этапе пластиковый контейнер, заполненный до максимальной вместительности и запаянный, хранят в течение 24 ч при температуре (4 +/- 2) °C. После первого этапа продолжают хранение в течение 24 ч при температуре минус (30 +/- 5) °C. Затем погружают пластиковый контейнер в водопроводную воду на 1 ч при температуре (37 +/- 2) °C.

B.4.1 Осматривают пластиковые контейнеры, содержащие растворы антикоагулянтов и/или консервантов, как описано в B.4.3.

B.4.2 Заполняют в условиях чистого помещения пустой пластиковый контейнер очищенной водой, который предварительно был отфильтрован через мембранный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Используют объем воды, соответствующий номинальной вместимости контейнера.

Примечание - Не существует стандартного теста на жидкие частицы для медицинских устройств. Методы сбора и анализа твердых частиц варьируются в зависимости от цели оценки и местоположения твердых частиц. Например, фармакопеи определяют пределы для размеров частиц, но для наборов со встроенными фильтрами также необходимо учитывать волокна.

B.4.3 Проверяют жидкость в пластиковом контейнере подходящим методом, который легко позволит обнаружить видимые частицы.

Данное испытание применимо к трубкам, которые подходят для использования с устройством для стерильного соединения магистрали (УССМ). Перед началом работы устанавливают и откалибровывают УССМ, а также обучают пользователей.

Убеждаются, что размеры трубок соответствуют установленным допускам УССМ.

Выполняют стерильные соединения между сегментами длиной 12 см для каждой комбинации трубок, показанной в таблице B.1, в строгом соответствии с инструкциями производителя УССМ. Определяют каждый шов индивидуально.

После завершения визуально осматривают все спаянные швы на наличие дефектов.

Проверяют давлением все спаянные швы на герметичность, закрыв один конец трубки, а затем применяют давление 1,5 бар (50 кПа выше атмосферного) в течение 10 с к открытому концу трубки, при этом сварной/спаянный шов погружают под воду. Проверяют наличие пузырьков воздуха на спаянном шве. Дефекты не допускаются.

Измеряют разрывную деформацию каждого спаянного шва, растягивая отрезок трубы со скоростью 500 мм/мин с помощью универсального прибора для испытания на растяжение. Каждый спаянный шов должен выдерживать минимум 40 Н при температуре (23 +/- 2) °C (см. также [2]).

Влажное состояние может быть достигнуто с помощью либо биологических жидкостей (например, плазмы), либо растворов антикоагулянтов/консервантов.

Общие биологические тесты для медицинских устройств - см. в серии ИСО 10993. ИСО 10993-12 определяет подготовку проб и справочные материалы. Производители должны проводить соответствующие исследования, чтобы продемонстрировать биологическую совместимость со всеми применимыми частями ИСО 10993.

Заполняют дважды пустой пластиковый контейнер до номинальной вместимости водой для инъекций, встряхивают в течение примерно 1 мин, а затем опорожняют. После слива промывочной воды заполняют пустой контейнер достаточным количеством стерильного, не содержащего эндотоксинов раствора хлорида натрия <6> , чтобы отношение внутренней поверхности пустого контейнера, выраженной в квадратных сантиметрах, к объему раствора хлорида натрия, выраженному в миллилитрах, составляло не менее 6:1. Затем контейнер сжимают так, чтобы оставшийся воздух вышел из него, после чего закрывают. Если контейнер упакован в дополнительный пакет, извлекают его не менее (60 +/- 12) мин в насыщенном паре под давлением при температуре (121 +/- 2) °C. Выполняют экстракцию необходимого количества контейнеров для получения как минимум 250 см³ (мл) экстракта. Смешивают экстракты из отдельных контейнеров после их охлаждения. Обрабатывают в колбе таким же образом 250 см³ (мл) стерильного, не содержащего эндотоксинов изотонического раствора хлорида натрия в качестве жидкости для сравнения (пустой образец).

--------------------------------

<6> См. ссылку [1].

Подготавливают испытуемую жидкость (экстракт) II таким же образом, как и испытываемую жидкость I в соответствии с C.2.1, при этом:

- высушивают пустые контейнеры после промывки водой для инъекций при температуре (50 +/- 2) °C в течение 1 ч или до тех пор, пока влажность больше не будет определяться визуально;

- используют кунжутное масло для парентерального применения <7> или хлопковое масло <8> в качестве экстракционного агента;

- используют кунжутное масло для парентерального применения <7> или хлопковое масло <8> в качестве сравнительной жидкости в соответствии с используемыми экстракционными агентами;

- используют описанный неполярный экстрагент в конкретном биологическом тесте.

--------------------------------

<7> См. Европейскую фармакопею или Фармакопею США.

<8> Фармакопея США.

Заполняют пустые контейнеры до их номинальной вместимости в стерильных условиях питательной средой для культур, например казеиново-соевой пептонной мукой пептонного мясного бульона (CaSo). Погружают контейнеры или их соответствующие части в суспензию [приблизительно 10⁶ КОЕ/см³ (КОЕ/мл)] заражающего микроорганизма (например, Bacillus atropheus, NCTC 10073) как минимум на 30 мин. Вынимают контейнеры из суспензии и промывают стерильной водой. Инкубируют контейнеры в течение, по крайней мере, семи дней при температуре, подходящей для заражающего организма (например, 37 °C для Bacillus atropheus).

Контейнер, подготовленный таким же образом, содержимое которого инокулируют 1 см³ (мл) культуры контрольного штамма, служит в качестве изделия для положительного контроля. Или же подготавливают образец с положительным контролем, используя один контейнер, заполненный питательной средой. Это может быть достигнуто путем прокалывания конкретной области контейнера.

Изучают содержимое на предмет роста микробов. Положительный контроль должен быть мутным. Испытуемые изделия не должны быть мутными.

Проводят исследования на бактериальные эндотоксины согласно соответствующей фармакопее.

Проводят тестирование на цитотоксичность в соответствии с ИСО 10993-5.

См. ИСО 10993-4.

Разводят одну часть объема свежезаготовленной крови человека, которая была антикоагулирована в соответствии с национальной фармакопеей, пятью объемными частями стерильного раствора хлорида натрия и центрифугируют в течение 5 мин в центрифуге от 1 500 до 2 000 g. Аспирируют раствор супернатанта и повторяют обработку эритроцитов в тех же условиях и с тем же объемом раствора хлорида натрия.

Полученные таким образом эритроциты разбавляют стерильным раствором хлорида натрия в соотношении 1:9 . Данную суспензию можно использовать не более 6 ч с учетом хранения при температуре (23 +/- 2) °C.

Выпаривают 125 см³ (мл) исследуемой жидкости, приготовленной в соответствии с A.3, при температуре 100 °C. Растворяют остаток после выпаривания в 5 см³ (мл) стерильного раствора хлорида натрия , смешивают с 1 см³ (мл) суспензии эритроцитов и выдерживают в течение 20 мин при температуре (37 +/- 1) °C. Затем центрифугируют смесь в течение 5 мин при 1500 - 2000 g.

Готовят контрольный раствор одновременно в тех же условиях, но без добавления выпаренного остатка исследуемого раствора.

Измеряют поглощение исследуемого раствора по сравнению с контрольным раствором при 540 нм в кювете с внутренним световым путем 1 см. Поглощающая способность испытуемого раствора не должна отличаться от поглощающей способности контрольного раствора более чем на 10%.

Летучие компоненты в исследуемом растворе не могут быть обнаружены описанной методикой. Однако концентрация испытуемого раствора должна приводить к более высокой чувствительности методики.

ИСО 10993-1 следует рассматривать как руководство при оценке биологической безопасности.