"ГОСТ Р ИСО 8871-4-2010. Национальный стандарт Российской Федерации. Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 4. Биологические требования и методы исследований"
(утв. и введен в действие Приказом Росстандарта от 12.11.2010 N 447-ст)

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ "О техническом регулировании", а правила применения национальных стандартов Российской Федерации - ГОСТ Р 1.0-2004 "Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения"

1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного аутентичного перевода на русский язык стандарта, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 "Оценка биологического действия медицинских изделий"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 12 ноября 2010 г. N 447-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 8871-4:2006 "Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения. Часть 4. Биологические требования и методы исследований" (ISO 8871-4:2006 "Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use - Part 4: Biological requirements and test methods").

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

ИСО (Международная Организация Стандартизации) является всемирной федерацией органов национальных стандартов (организации - члены ИСО). Работа по подготовке международных стандартов обычно проводится посредством Технических комитетов ИСО. Каждая организация-член, заинтересованная в предмете, для которого создавался Технический комитет, имеет право быть представленной в этом комитете. Международные организации, как государственные, так и негосударственные, также принимают участие в работе во взаимодействии с ИСО. ИСО тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.

Международные стандарты разрабатывают в соответствии с правилами, приведенными в Директивах ИСО/МЭК, часть 2.

Данное первое издание и части 1, 2, 3 и 5 отменяют и заменяют ИСО 8871:1990 и ИСО 8871:1990/Amd.1:1995, которые были пересмотрены в техническом отношении.

ИСО 8871 состоит из следующих частей под общим наименованием "Элементы эластомерные для устройств, используемых для парентерального введения препаратов, и фармацевтического назначения":

- Часть 1: Вещества, экстрагируемые при автоклавировании;

- Часть 2: Определение и характеристика;

- Часть 3: Определение количества высвобождаемых частиц;

- Часть 4: Биологические требования и методы исследования;

- Часть 5: Функциональные требования и исследования.

Фармацевтическая индустрия все более настоятельно требует точной информации от изготовителя резины о биологическом действии резиновых пробок, как и о эластомерных пробках в целом, которые входят в состав первичной упаковки и имеют непосредственный контакт с медицинской продукцией. Результатом этого требования явилась подготовка приложений A - D настоящего стандарта.

Исследования, представленные в данной части ИСО 8871, могут быть использованы в качестве руководства в случае возникновения вопроса о биологической безопасности первичных упаковочных материалов для фармацевтической продукции. Выбор конкретных исследований, описанных в приложениях A - D, в случаях специального применения упаковочного материала, происходит по соглашению между потребителем и изготовителем.

Настоящий стандарт устанавливает биологические требования к эластомерным составляющим изделиям парентерального и фармацевтического применения. Он также определяет методы исследования, т.е. предлагает процедуры экстракции для эластомерных составляющих и приводит ссылки на инструкции к соответствующим биологическим исследованиям в Фармакопее и стандартах.

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие нормативные документы. При датированной ссылке применимо только указанное издание. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа, включая все поправки.

ИСО 10993-5 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro

USP, The United States Pharmacopeia, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, USA

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 бактериальные эндотоксины: Липополисахариды грамотрицательных бактерий.

3.2 бионагрузка: Совокупность жизнеспособных микроорганизмов на или в продукции и/или упаковке [ИСО 11737-1, 3.1].

3.3 цитотоксичность: Биологический ответ клеточных культур млекопитающих в условиях in vitro с использованием соответствующих биологических параметров на вытяжки эластомерных составляющих.

3.4 токсичность при внутрикожном введении: Местный ответ после внутрикожной инъекции кроликам вытяжек из эластомерных составляющих.

3.5 системная токсичность: Системный ответ после инъекции мышам вытяжек из эластомерных составляющих.

Эластомерные составляющие не должны выделять никаких веществ, способных оказывать негативное влияние на терапевтическую эффективность и безопасность фармацевтического раствора, включая такие вещества, которые могут проявить токсические или пирогенные реакции.

При выборе методов исследования и интерпретации результатов при биологической оценке необходимо учитывать химический состав материалов, включая условия воздействия, а также характер, степень, частоту и длительность воздействия на материал.

Цитотоксичность, системная токсичность и токсичность при внутрикожном введении являются стандартными исследованиями свойств материала. Исследования на эндотоксины и бионагрузку являются методами контроля.

Допустимый уровень, обозначаемый как единицы эндотоксина на квадратный сантиметр (ЕЭ/см²) эластомерной составляющей или как единицы эндотоксина на миллилитр (ЕЭ/мл) экстрагируемых эндотоксинов, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.

Метод исследования должен быть обоснован.

Примечание - В приложении A приведен пример возможного для применения метода исследования для определения экстрагируемых бактериальных эндотоксинов.

Допустимый уровень, обозначаемый как число колониеобразующих единиц на квадратный сантиметр (КОЕ/см²) или КОЕ на эластомерную составляющую, устанавливается по соглашению между поставщиком и потребителем.

Метод бионагрузки должен быть обоснован.

Примечание - Возможно использовать ИСО 11737-1 в качестве руководства по установлению и обоснованию метода.

Материалы должны исследоваться на цитотоксичность в условиях in vitro в соответствии с 4.4.2. Материалы, отвечающие требованиям данного исследования, не требуется подвергать дальнейшему тестированию. Материалы, не отвечающие требованиям данного исследования, должны быть исследованы in vivo на предмет внутрикожной и системной токсичности в соответствии с 4.4.3 и 4.4.4.

Данное исследование проводят согласно приложению B. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP (Фармакопея США), глава 87 "Исследования биологической реактивности в условиях in vitro".

Данное исследование проводят согласно приложению C. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88 "Исследования биологической реактивности в условиях in vivo, внутрикожное исследование".

Данное исследование проводят согласно приложению D. Для оценки следуют требованиям, обозначенным в USP, глава 88.

Настоящее приложение определяет рутинный метод для снятия бактериальных эндотоксинов с поверхности эластомерных составляющих. Экстрагируемые бактериальные эндотоксины определяют в соответствии с методами, обозначенными в USP, глава 85 "Исследование бактериальных эндотоксинов" или Ph. Eur. [2], глава 2.6.14 "Бактериальные эндотоксины".

Экстракцию проводят путем встряхивания эластомерных составляющих в воде, свободной от эндотоксинов. Определение экстрагируемых бактериальных эндотоксинов проводят в соответствии с методами, обозначенными в USP или Ph. Eur. [2], используя лизат амебоцитов limulus, полученный из мечехвоста Limulus polyphemus и приготовленный и охарактеризованный для использования в качестве LAL-реагента (ЛАЛ-тест).

A.3.1 Апирогенная стеклопосуда/жаростойкие инструменты (например, щипцы).

A.3.2 Вода, свободная от эндотоксинов.

A.3.3 Эндотоксиновые реагенты, как обозначено в USP или Ph. Eur.

A.4.1 Очищают стеклопосуду в лабораторной посудомоечной машине. Следует убедиться, что остатки мыла полностью удалены.

A.4.2 Обертывают стеклопосуду в алюминиевую фольгу следующим образом:

- полностью оборачивают пробирки;

- оборачивают только горловую часть емкостей для проб;

- полностью оборачивают щипцы.

A.4.3 Депирогенизируют обернутые части при подходящих условиях, например, по меньшей мере 30 мин при температуре 250 °C.

A.4.4 Не следует удалять алюминиевую фольгу после депирогенизации.

Соблюдая условия асептики, переносят несколько эластомерных составляющих, соответствующих поверхности (100 +/- 10) см², в апирогенную емкость для проб. Осторожно добавляют 100 мл воды, свободной от эндотоксинов, накрывают защитной пленкой и встряхивают (орбитальное взбалтывание) в течение 5 мин при комнатной температуре.

Если невозможно достичь площади поверхности (100 +/- 10) см², добавляют (1 +/- 0,1) мл воды на каждый дополнительный квадратный сантиметр.

В случае эластомерных составляющих с труднодоступными углублениями, например, 13-миллиметровые пробки для пробирок с лиофилизатом, шаровые клапаны, предохранительные наконечники на иглы и т.д., возможно, потребуется разрезать образцы перед экстракцией для адекватного извлечения. Если образцы разрезаны, вычисляют суммарную истинную площадь поверхности составляющих.

Представляют результаты в единицах ЕЭ/см² для образов эластомерной составляющей или в единицах ЕЭ/мл для экстрагируемых эндотоксинов.

Данное исследование предназначено для определения изменения биологической активности клеточных культур млекопитающих после контакта с вытяжками эластомерных составляющих.

Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 87, или ИСО 10993-5.

Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP, глава 87, или ИСО 10993-5, используя сывороточную среду клеточной культуры млекопитающих. Экстрагируют при соотношении проба/среда 2 см² на 20 мл за 24 ч при температуре (37 +/- 1) °C.

Следуют указаниям USP, глава 87, или ИСО 10993-5.

B.4.1 Представляют результаты следующим образом:

- цитотоксично;

- нецитотоксично.

B.4.2 Пробу признают не цитотоксичной, если она отвечает следующим требованиям:

- <= 50% клеток являются круглыми и лишены интрацитоплазмических гранул;

- отсутствуют обширный лизис клеток и пустые пространства между клетками.

Следующее исследование предназначено для определения местных ответов и кожных раздражений в результате внутрикожных инъекций кроликам вытяжек эластомерных составляющих.

Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 88.

Следуют указаниям по приготовлению вытяжек в USP, глава 88, используя раствор NaCl 9 г/л.

Следуют указаниям, обозначенным в USP, глава 88.

C.4.1 Представляют результаты следующим образом:

- токсично;

- нетоксично.

C.4.2 Для оценки см. USP, глава 88.

Данное исследование предназначено для определения системных ответов на внутривенные инъекции мышам вытяжек эластомерных составляющих.

Для деталей проведения собственно биологического исследования - см. USP, глава 88.

Следуют указаниям по приготовлению вытяжек USP, глава 88.

Следуют указаниям USP, глава 88.

D.4.1 Представляют результаты следующим образом:

- токсично;

- нетоксично.

D.4.2 Для оценки см. USP, глава 88.