"ГОСТ ISO/TS 21726-2021. Межгосударственный стандарт. Изделия медицинские. Система оценки биологического действия. Руководство по применению порога токсической опасности для оценки биосовместимости компонентов медицинских изделий"
(введен в действие Приказом Росстандарта от 09.11.2021 N 1469-ст)

Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 5

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 26 августа 2021 г. N 142-П)

За принятие проголосовали:

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 ноября 2021 г. N 1469-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO/TS 21726-2021 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 марта 2022 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному документу ISO/TS 21726:2019 "Оценка биологического действия медицинских изделий. Применение уровня предельно допустимого токсикологического воздействия для оценки биосовместимости компонентов медицинских изделий" ["Biological evaluation of medical devices - Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents", IDT].

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

ISO (Международная организация по стандартизации) является федерацией национальных органов по стандартизации (органов-членов ISO). Работу по подготовке международных стандартов проводят через технические комитеты ISO. Каждая организация-член, заинтересованная в области деятельности, для которой создан технический комитет, имеет право быть представленной в данном комитете. Международные правительственные и неправительственные организации также принимают участие в работе ISO. ISO тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (IEC) по вопросам стандартизации электротехнической продукции.

Процедуры, примененные при разработке настоящего стандарта, а также процедуры, предназначенные для его дальнейшей поддержки, приведены в Директиве ISO/IEC, часть 1. Следует учитывать наличие различных критериев утверждения для различных типов документов ISO. Настоящий стандарт составлен в соответствии с редакционными правилами Директив ISO/IEC, часть 2 (www.iso.org/directives).

Следует учитывать, что некоторые элементы настоящего стандарта могут быть объектом патентных прав. ISO не несет ответственность за обозначение таких патентных прав. Сведения о патентных правах, обозначенных при разработке настоящего стандарта, будут указаны во введении и/или в перечне полученных патентных деклараций ISO (см. www.iso.org/patents).

Любая торговая марка, упомянутая в настоящем стандарте, является информацией, приведенной для удобства пользования настоящим стандартом, и не является рекламой.

Для разъяснения добровольного характера применения стандартов, значений конкретных терминов ISO и выражений, связанных с оценкой соответствия, а также информации о приверженности ISO принципам ВТО по техническим барьерам в торговле (TBT), см. следующий URL: www.iso.org/iso/foreword.html.

Настоящий стандарт разработан техническим комитетом ISO/TC 194 "Биологическая и клиническая оценка медицинских изделий".

Настоящий стандарт представляет собой руководство по обоснованию, выбору и применению порога токсической опасности (ПТО) для оценки биосовместимости компонентов, присутствующих в медицинском изделии (МИ) или высвобождаемых из МИ. Значения ПТО, установленные в настоящем стандарте, допускается применять для:

- сравнения с допустимой максимальной концентрацией идентифицированного или неидентифицированного компонента в экстракте (см. ISO 10993-18);

- подтверждения токсикологической безопасности;

- сравнения максимальной дозы воздействия идентифицированного компонента при оценке биологического действия МИ (см. ISO 10993-17).

Примечание - Определение термина "компонент" приведено в 3.1.

Правила преобразования ПТО (мкг/день) в концентрацию (мкг/мл) установлены в ISO 10993-18.

Значения ПТО не применяют для оценки биосовместимости компонентов МИ с известными данными по токсичности, достаточными для определения значения толерантной дозы (ТД) (см. ISO 10993-17).

Значения ПТО установлены в настоящем стандарте с целью предотвращения клинического применения МИ, содержащих канцерогенные вещества в опасных количествах, в т.ч. системных токсичных агентов и репродуктивных токсических агентов (см. раздел 5).

Значения ПТО, установленные в настоящем стандарте, не следует применять в качестве биологических конечных точек в рамках оценки биологического действия МИ при проведении исследований в соответствии с ISO 10993-1, например на:

- цитотоксичность;

- раздражение;

- сенсибилизацию;

- гемосовместимость;

- пирогенность, опосредованную материалом;

- местные эффекты, происходящие в тканях в месте контакта МИ с организмом (например, наблюдаемые в исследованиях методами имплантации).

Значения ПТО, установленные в настоящем стандарте, не применяют к МИ, выделяющим газообразные потенциально опасные вещества, воздействующие на организм человека. Значения ПТО для оценки биосовместимости компонентов, присутствующих в подобных МИ или выделяемых ими, установлены в серии стандартов ISO 18562.

Значения ПТО, установленные в настоящем стандарте, не применяют для оценки безопасности группы потенциально опасных химических соединений веществ (см. 5.3).

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты [для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения)]:

ISO 10993-1:2018, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования в рамках процесса менеджмента риска)

ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substance (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений выщелачиваемых веществ)

ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов)

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями.

ISO и IEC ведут терминологические базы данных для использования в стандартизации по следующим адресам:

- Электропедия IEC доступна по ссылке: /template/go.php?url=https://www.electropedia.org/;

- платформа онлайн-просмотра ISO доступна по ссылке: /template/go.php?url=https://www.iso.org/obp.

3.1 компонент (constituent): Химическое вещество или соединение, присутствующее в готовом МИ или материале, из которого оно изготовлено.

Примечания

1 Компоненты могут присутствовать в МИ преднамеренно (например, добавка, такая как антиоксидант) или непреднамеренно (например, примесь).

2 При применении ПТО для оценки биосовместимости экстрагируемого/выщелачиваемого вещества его рассматривают как компонент, который может оказывать воздействие на человека при использовании МИ.

3.2 экстрагируемое вещество (extractable): Химическое вещество, которое может мигрировать из МИ/материала в условиях лабораторной экстракции в экстрагирующую жидкость.

Примечание - При применении ПТО для оценки биосовместимости экстрагируемого вещества следует учитывать его количество, которое высвобождается в организм человека при контакте с МИ во время клинического применения, см. ISO 10993-17.

3.3 идентифицированный компонент (identified constituent): Компонент МИ с полностью описанной химической структурой.

3.4 выщелачиваемое вещество (leachable): Химическое вещество, которое может мигрировать из МИ и контактировать с организмом человека в условиях клинического применения.

Примечание - При применении ПТО для оценки биосовместимости выщелачиваемого вещества следует учитывать его количество, которое высвобождается в организм человека при контакте с МИ во время клинического применения, см. ISO 10993-17.

3.5 порог токсической опасности; ПТО (threshold of toxicological concern, TTC): Предел воздействия химических компонентов (веществ), ниже которого не существует значимого риска для здоровья человека [1].

ПТО первоначально определен с целью проведения оценки токсикологического риска примесей, присутствующих в низких концентрациях, и о которых отсутствуют данные о токсичности [2]. ПТО определен для оценки токсикологического риска примесей, присутствующих в материалах, контактирующих с пищевыми продуктами, а затем адаптирован для оценки токсикологического риска примесей в фармацевтических продуктах [3] - [16], [20], [21]. В настоящем стандарте понятие "ПТО" применено в качестве критерия для оценки биосовместимости компонентов, содержащихся или высвобождающихся в небольших количествах из МИ.

Отдельные значения ПТО установлены для оценки безопасности МИ с целью предотвращения канцерогенного и неканцерогенного действий компонентов МИ на организм человека. Значения ПТО для оценки биосовместимости компонентов МИ неканцерогенного действия разделены на категории по Крамеру - классы пороговых значений, идентифицированные компоненты МИ отнесены к определенному классу по Крамеру на основании их химической структуры [2], [16]. В некоторых схемах оценки биологического действия МИ используют значения ПТО для оценки биосовместимости компонентов МИ как канцерогенного, так и неканцерогенного действий. С целью удобного применения настоящего стандарта для оценки биосовместимости компонентов МИ в таблице 1 установлен только один набор значений ПТО для компонентов, которые могут мигрировать из МИ.

В настоящем стандарте значения ПТО установлены на основе допустимых норм суточных доз в соответствии с руководством ICH M7 (R1) (2017), применяемых для оценки безопасности отдельных мутагенных примесей в фармацевтических препаратах [9], [17]. Значение ПТО (1,5 мкг/сут), установленное Международной конференцией по гармонизации (ICH) для оценки безопасности мутагенных примесей при длительном воздействии, менее значения ПТО (90 мкг/день), установленного для оценки безопасности неканцерогенных веществ класса по Крамеру для предотвращения хронического воздействия неканцерогенных веществ на организм человека [2], [9].

Канцерогены вызывают онкологические заболевания через генотоксические или негенотоксические механизмы [19]. Значения ПТО, установленные в таблице 1, предназначены для оценки биосовместимости компонентов МИ с целью предотвращения канцерогенного и неканцерогенного действий компонентов МИ на организм человека посредством любого из указанных механизмов.

Значения ПТО, установленные ICH, применяют для оценки безопасности примесей мутагенных веществ с целью предотвращения применения МИ, оказывающих как потенциально канцерогенный, так и неканцерогенный эффекты, происходящие после воздействия его компонентов, высвобождаемых из МИ, на пациента. Значения ПТО, установленные в ICH M7, применяют для оценки безопасности материалов при пероральном или парентеральном путях введения, а также используемых для взрослых, детей и беременных женщин. Значения ПТО, установленные в настоящем стандарте, следует использовать для оценки биосовместимости МИ при клиническом применении [9].

Для оценки биосовместимости компонентов МИ выбирают соответствующее значение ПТО в зависимости от категории контакта МИ с организмом человека, см. 5.2.

Значения ПТО не применяют для оценки сильнодействующих токсичных веществ, т.е. компонентов из группы потенциально опасных и опасных соединений (см. 5.3). Руководство по применению ПТО для оценки биосовместимости смесей химических веществ приведено в 5.4.

Значения ПТО, установленные в таблице 1, выбирают в зависимости от длительности физического контакта МИ с организмом человека. При оценке биосовместимости МИ кратковременного и длительного контактов рекомендуется использовать значение ПТО, равное 120 мкг/сут. Другие значения ПТО (т.е. 20 мкг/сут, 10 мкг/сут и 1,5 мкг/сут) применяют для оценки МИ, отнесенных к категории долговременного контакта. Если МИ отнесено к категории долговременного контакта, но при этом фактический контакт является неопределенным/вероятным/текущим, то следует выбирать значение ПТО, установленное для периода более 10 лет (1,5 мкг/сут). Выбор значения ПТО для оценки биосовместимости МИ в зависимости от продолжительности контакта должен быть обоснованным.

В таблице 1 приведены значения ПТО для оценки МИ двух категорий контакта (т.е. от 1 месяца до 12 месяцев и от 1 года до 10 лет), не установленные в ISO 10993-1:2018 (таблица A.1) и отличные от тех, которые, как правило, используют для оценки биологического действия МИ. Значение ПТО для периода менее 10 лет (т.е. 10 мкг/сут или 20 мкг/сут) выбирают в зависимости от условий клинического применения МИ и с учетом длительности контакта МИ с организмом человека, ограничивая максимальную продолжительность контакта 12 месяцами или 10 годами.

Примечания

1 Максимальная продолжительность контакта МИ с организмом человека означает, что абсолютное или расчетное суммарное количество суток контакта ограничено соответствующими факторами (например, инструкциями по применению).

2 Для оценки биосовместимости МИ, контактирующего с организмом человека один раз в неделю в течение жизни (т.е. 9,9 лет = 1 контактные сутки/неделя x 52 недели/года x 70 лет - 365 сут/год), выбирают предельное значение ПТО, соответствующее 10 мкг/сут.

Если экспериментальные или полученные с помощью моделирования прогностические данные свидетельствуют о том, что канцерогенный эффект идентифицированного компонента МИ маловероятен (например, получены отрицательные данные по мутагенности или отрицательные результаты по меньшей мере в двух теоретических моделях, использующих различные подходы - системный и статистический), то рекомендуется (см. [2], [16], [23], [24]) отнести этот компонент к соответствующему классу по Крамеру и использовать соответствующее значение ПТО. Правила отнесения идентифицированного компонента МИ к конкретному классу по Крамеру, а также применение данного подхода для оценки системной токсичности, вызванной компонентом, и токсикологического риска для репродуктивной системы/развития потомства приведены в [2] и [16].

Значения ПТО не применяют для оценки биосовместимости веществ, относящихся к классам, которые исключены из группы соединений, использованных для первоначального получения значений ПТО [2], [6]. Если компонент МИ идентифицирован как потенциально опасный или опасный путем сбора данных или аналитически в экстракте из МИ, то оценку биосовместимости проводят на основе данных о токсичности, специфичных для опасных соединений. Потенциально опасные и опасные соединения представляют собой сильнодействующие токсические вещества, для которых установлены конкретные значения ТД. Значения ПТО для потенциально опасных и опасных соединений должны быть существенно ниже значений ПТО, установленных для других соединений. Примеры химических соединений, содержащих опасные вещества:

- афлатоксиноподобные соединения;

- N-нитрозосоединения;

- азосоединения;

- полигалогенированные -дибензодиоксины, -дибензофураны и -бифенилы;

- соединения с напряженными гетероядерными циклами;

- тяжелые металлы (например, элементарные, ионные или их соединения);

- альфа-нитрофуриловые соединения;

- гидразины/триазены/азиды/азоксисоединения;

- полициклические амины;

- стероиды;

- фосфорорганические соединения.

Значения ПТО не применяют для оценки биосовместимости высокомолекулярных полимерных компонентов, частиц (включая наночастицы), керамики, белков и радиоактивных компонентов, так как указанные виды материалов не включены в исходные данные, использованные для установления значений ПТО.

Компоненты, включая потенциально опасные и опасные химические вещества (см. 5.3.2), идентифицируют путем сбора данных о производственных материалах, материалах изготовления, технологических процессах/этапах или химическом составе компонента (включая возможные примеси) МИ, компонента или материала.

Если полученная информация свидетельствует о том, что производственный материал или материалы изготовления МИ содержат компонент из опасных соединений, то последующую оценку биологического действия компонента МИ проводят в соответствии с ISO 10993-1, ISO 10993-17 и ISO 10993-18.

Примером опасных компонентов, заявленных в составе материала изготовления МИ, могут быть:

- N-нитрозамины - являются продуктами реакции между специфическими органическими молекулами-прекурсорами, вторичными аминами и нитрозирующим агентом. При производстве резины, как правило, образуются вторичные амины из определенных ускорителей вулканизации, таких как тиурамы и дитиокарбаматы [22].

При изготовлении, обработке и стерилизации МИ используют сложные компоненты, также МИ и материалы, применяемые для изготовления МИ, могут содержать и выделять сложные химические соединения веществ. Значения ПТО, установленные в настоящем стандарте, применяют для оценки биосовместимости отдельных компонентов независимо от того, присутствуют ли они единично в экстракте или в качестве одного из нескольких компонентов в сложной смеси веществ, экстрагируемой из МИ. При оценке биосовместимости МИ не требуется дополнительно учитывать совокупное воздействие на организм человека нескольких компонентов, присутствующих в смеси, так как при низких уровнях воздействия каждого компонента, соответствующих установленным значениям ПТО, общее токсическое воздействие смеси маловероятно [18].

Примечание - Руководство по оценке биологического действия смесей выщелачиваемых веществ приведено в ISO 10993-17.