"ФС.2.1.0327. Фармакопейная статья. Эрлотиниба гидрохлорид. Эрлотиниб"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

6,7-Бис(2-метоксиэтокси)-N-(3-этинилфенил)хиназолин-4-амина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% эрлотиниба гидрохлорида C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Мало растворим в метаноле и диметилсульфоксиде, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в смесях ацетонитрил - вода 1:1, метанол - вода 1:1.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см^-1 или методом нарушенного полного внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Все растворы используются свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида в области от 220 до 400 нм должны иметь максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн.

3. Качественная реакция. В пробирку помещают 0,18 г субстанции, прибавляют 0,2 г калия дихромата и 1 мл серной кислоты концентрированной. Над полученным раствором помещают полоску фильтровальной бумаги, смоченной дифенилкарбазида раствором; должно наблюдаться фиолетово-красное окрашивание фильтровальной бумаги.

Температура плавления. От 227 до 230 °C (ОФС "Температура плавления").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,9 г калия дигидрофосфата в 700 мл воды, прибавляют 1 мл триэтиламина и доводят pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,40.

Подвижная фаза А (ПФБ). Метанол - ацетонитрил - буферный раствор 150:200:650.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - ацетонитрил 150:850.

Растворитель. Метанол - вода 350:650, доводят pH раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 М до 2,00.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. Переносят 1,0 мл полученного раствора в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор примеси 1. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг примеси 1, растворяют в диметилсульфоксиде, при необходимости обрабатывают ультразвуком, и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе, прибавляют 2,0 мл раствора этинилфенилацетамида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1 (этинилфенилацетамид): N-(3-этинилфенил)ацетамид [70933-58-3].

Примесь 2: 3-этиниланилин [54060-30-9].

Примесь 3: 4,5-бис(2-метоксиэтокси)-2-нитробензонитрил [236750-65-5].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Эрлотиниб - 1 (около 16 мин); примесь B - около 0,4; примесь A - около 0,7; примесь C - около 1,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика эрлотиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси A и эрлотиниба должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) эрлотиниба должен быть не более 2,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика эрлотиниба должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика эрлотиниба на хроматограмме раствора стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца эрлотиниба гидрохлорида, мг;

P - содержание эрлотиниба гидрохлорида в стандартном образце эрлотиниба гидрохлорида, %.

- примеси 1, 2 и 3 - не более 0,15% каждая;

- любая другая примесь - не более 0,10%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика эрлотиниба на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 120 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл метанола и 15 мл ртути(II) ацетата раствора 5% и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования устанавливают потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 300 мл смеси уксусная кислота ледяная - метанол - ртути(II) ацетата раствор 5% 8:1:1.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,99 мг эрлотиниба гидрохлорида C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl.

В защищенном от света месте.