"ФС.3.5.0018. Фармакопейная статья. Галлия (68Ga) гозетотид, раствор для инъекций"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 N 188)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

Стерильный раствор комплекса галлия-68 с (3S,7S)-22-[3-[[[2-[[[5-(2-карбоксиэтил)-2-гидроксифенил]метил](карбоксиметил)амино]этил]-(карбоксиметил)амино]метил]-4-гидроксифенил]-5,13,20-триоксо-4,6,12,19-тетраазадокозан-1,3,7-трикарбоновой кислотой (гозетотид, ПСМА-11).

Содержание:

- галлий-68: от 90% до 110% от заявленной активности галлия-68 на дату и время, указанные на этикетке;

- ПСМА-11: не более 30 мкг на максимальную рекомендуемую дозу в миллилитрах.

Может содержать подходящий буферный раствор.

В зависимости от температуры, pH и времени, в растворе может происходить обратимая стереоизомеризация галлия (⁶⁸Ga) гозетотида.

Описание. Прозрачная, бесцветная жидкость.

Период полураспада и характеристики галлия-68 (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты").

А. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). На гамма-спектре испытуемого образца основные пики гамма-излучения галлия-68 должны соответствовать значениям энергии 0,511 МэВ и 1,077 МэВ. Допускается наличие суммарного пика с энергией 1,022 МэВ в зависимости от геометрических условий измерения. Может также наблюдаться пик при 1,883 МэВ.

Б. Приблизительное значение периода полураспада (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). От 61 мин до 75 мин.

В. Жидкостная хроматография (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Используют хроматограммы, полученные в испытании Б на радиохимическую чистоту (см. раздел Испытания). На радиохроматограмме испытуемого раствора время удерживания двух основных пиков должно совпадать со временем удерживания двух основных пиков на хроматограмме раствора сравнения (а).

pH (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). От 4 до 8.

ПСМА-11, галлия ПСМА-11 и другие родственные примеси. Метод ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). Растворяют навеску галлия ПСМА-11, соответствующую 50 мкг безводного и свободного от трифторуксусной кислоты галлия ПСМА-11, в 1,0 мл воды.

Раствор сравнения (б). Растворяют навеску ПСМА-11, соответствующую 30 мкг безводного и свободного от трифторуксусной кислоты галлия ПСМА-11, в подвижной фазе А и доводят объем раствора подвижной фазой А до V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах.

Раствор сравнения (в). 1,0 мл раствора сравнения (б) доводят подвижной фазой А до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

- колонка: длиной 0,15 м и внутренним диаметром 3,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным, деактивированным по отношению к основаниям, эндкепированным, для хроматографии с размером частиц 3 мкм;

- режим градиентного элюирования:

- скорость подвижной фазы: 0,6 мл/мин;

- детектор: спектрофотометрический, длина волны 280 нм, и детектор радиоактивности, соединенные последовательно;

- объем вводимой пробы: 20 мкл.

Время удерживания ПСМА-11 составляет около 8 мин.

Относительное время удерживания пиков: галлия ПСМА-11 стереоизомер 1 - около 0,9; галлия ПСМА-11 стереоизомер 2 - около 1,0.

Пригодность хроматографической системы (хроматограмма раствора сравнения (а) при использовании спектрофотометрического детектора):

- разрешение: не менее 1,5 между пиками галлия ПСМА-11 стереоизомеров 1 и 2.

Пределы содержания примесей (хроматограмма, полученная с помощью УФ-детектора):

- ПСМА-11, галлия ПСМА-11 и другие родственные соединения (сумма площадей пиков с относительным временем удерживания от 0,8 до 1,3): не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (30 мкг/V);

- неучитываемый предел: площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (в) (3 мкг/V).

Примесь C. Метод ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография"). Не более 500 мкг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем).

Раствор А. Раствор того же состава, что и испытуемый раствор, но без HEPES и [⁶⁸Ga]галлия ПСМА-11.

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения. 25 мг HEPES (примесь C) растворяют в растворе А и доводят объем раствора тем же растворителем до V - максимальной рекомендуемой дозы в миллилитрах. 1,0 мл полученного раствора доводят раствором А до объема 50,0 мл.

Примечание

Примесь C (HEPES): 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этан-1-сульфоновая кислота.

Условия хроматографирования:

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄;

- подвижная фаза: метанол - вода - ацетонитрил (10:15:75 об/об/об);

- наносимый объем пробы: (V/1000) мл, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Наносят порциями по 2 мкл и высушивают в потоке теплого воздуха после каждого нанесения;

- пробег фронта подвижной фазы: более 2/3 пластинки;

- детектирование: обработка парами йода, нагретыми до температуры 30 - 40 °C, в течение 4 мин.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения): должно обнаруживаться четкое пятно.

Требования: на радиохроматограмме испытуемого раствора фактор удерживания (R_f): примесь C - около 0,3.

Предел содержания примеси:

- примесь C: зона адсорбции примеси C не должно быть интенсивнее соответствующей зоны адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Этанол (ОФС "Остаточные органические растворители"). Не более 10% (об/об) и не более 2,5 г на введение в расчете на плотность 0,790 г/мл.

Стерильность (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Бактериальные эндотоксины (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). Менее 175/V МЕ/мл, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Испытание проводится в случае отсутствия данных по радионуклидной чистоте радионуклидного сырья.

Галлий-68. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). Не менее 99,9% от общей активности.

Требование: На гамма-спектре испытуемого раствора пики гамма-излучения, соответствующие значениям энергии, отличным от 0,511 МэВ, 1,077 МэВ, 1,022 МэВ и 1,883 МэВ, должны составлять не более 0,1% от общей активности.

Германий-68 и другие гамма-излучающие примеси. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). Не более 0,001% от общей активности. Определяют количество галлия-68, германия-68 и радионуклидных примесей с периодом полураспада более 5 ч. Для количественного определения выдерживают испытуемый раствор в течение не менее 48 ч для снижения галлия-68 до необходимого уровня, позволяющего определить примеси. Испытание применяется, если наличие указанных веществ обусловлено технологией получения.

А. Метод ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). Доводят pH галлия (⁶⁸Ga) хлорида раствора для радиоактивных меток хлористоводородной кислотой разведенной 7,3% или водой до 1,0 +/- 0,2.

Раствор сравнения (б). К 1,0 мл раствора сравнения (а) прибавляют 1,0 мл раствора, содержащего 4 г/л натрия гидроксида и 10 г/л пентетовой кислоты. Используют в течение 30 мин после приготовления.

Условия хроматографирования:

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля, изготовленная из стекловолокна;

- подвижная фаза: раствор 77 г/л аммония ацетата в воде - метанол (50:50 об/об);

- наносимый объем пробы: 1 - 5 мкл;

- пробег фронта подвижной фазы: немедленно, более 2/3 пластинки;

- высушивание: на воздухе;

- детектирование: детектор, подходящий для установления распределения активности.

Пригодность хроматографической системы:

- на хроматограмме раствора сравнения (а) фактор удерживания основного пика должен быть не более 0,1; на хроматограмме раствора сравнения (б) фактор удерживания основного пика должен быть более 0,7.

Требование: на радиохроматограмме испытуемого раствора фактор удерживания (R_f): галлия (⁶⁸Ga) гозетотид - от 0,8 до 1,0.

Предел содержания примесей:

- не более 3,0% от общей активности обусловлено разновидностями галлия-68 с фактором удерживания менее 0,2.

Б. Жидкостная хроматография (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"), в условиях, описанных в испытании "ПСМА-11, галлия ПСМА-11 и другие родственные соединения". При необходимости испытуемый раствор разбавляют водой до уровня радиоактивности, пригодного для работы детектора радиоактивности.

На хроматограмме, полученной с использованием детектора радиоактивности, находят пики галлия (⁶⁸Ga) гозетотида путем сравнения с хроматограммой раствора сравнения (а), полученной с использованием спектрофотометрического детектора.

Допустимое содержание:

- сумма [⁶⁸Ga]галлия ПСМА-11 стереоизомера 1 и [⁶⁸Ga]галлия ПСМА-11 стереоизомера 2 - не менее 95% от общей активности, обусловленной галлием-68.

Определение проводят в соответствии с ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности".

В соответствии с ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты".

В соответствии с ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты".