"ФС.3.5.0013. Фармакопейная статья. Флудезоксиглюкоза (18F), раствор для инъекций"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 N 188)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

Стерильный раствор, содержащий 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкопиранозу (2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозу), полученную нуклеофильным замещением. Может содержать 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозу.

Содержание:

- фтор-18: от 90% до 110% от заявленной активности фтора-18 на дату и время, указанные на этикетке;

- 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза: не более 0,5 мг в максимально рекомендуемой дозе в мл.

Описание. Прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Период полураспада (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты").

А. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). На гамма-спектре испытуемого образца наиболее интенсивный пик гамма-излучения фтора-18 должен соответствовать значению энергии 0,511 МэВ, допускается наличие суммарного пика с энергией 1,022 МэВ в зависимости от геометрических условий измерения.

Б. Период полураспада (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). От 105 мин до 115 мин. Определяют тремя измерениями активности в одной геометрии образца с подходящим временным интервалом (например, 30 мин).

В. Жидкостная хроматография (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Используют хроматограммы, полученные в испытании А на радиохимическую чистоту (см. раздел Испытания). На радиохроматограмме испытуемого раствора время удерживания основного пика должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

pH (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). От 4,5 до 8,5.

2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза и примесь A. Метод ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). 1,0 мг 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 2,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл.

Раствор сравнения (б). 1,0 мг примеси A растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 2,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл.

Раствор сравнения (в) 1,0 мг 2-фтор-2-дезокси-D-маннозы растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 20,0 мл. Смешивают по 0,5 мл полученного раствора и раствора сравнения (а).

Примечание

Примесь A (2-хлор-2-дезокси-D-глюкоза): 2-хлор-2-дезокси-D-глюкопираноза.

Условия хроматографирования:

- колонка: длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,0 мм; заполненная анионообменной смолой сильноосновной для хроматографии с размером частиц 10 мкм;

- температура колонки: 25 °C;

- подвижная фаза: раствор 4 г/л натрия гидроксида в воде, свободной от углерода диоксида, защищают от контакта с атмосферой воздуха на время испытания;

- скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;

- детектор: подходящий для обнаружения углеводов в заданном диапазоне концентраций (например, амперометрический детектор и детектор радиоактивности, соединенные последовательно);

- объем вводимой пробы: по 20 мкл;

- время хроматографирования: 2-кратное от времени удерживания пика 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы.

Относительное время удерживания (время удерживания 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза - около 12 мин): 2-фтор-2-дезокси-D-манноза - около 0,9; примесь A - около 1,1.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (в)), с использованием детектора, подходящего для обнаружения углеводов:

- разрешение (R_S): не менее 1,5 между пиками 2-фтор-2-дезокси-D-маннозы и 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы;

- отношение сигнал/шум (S/N) не менее 10 для пика 2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы.

Требования. На хроматограмме испытуемого раствора, с использованием детектора, подходящего для обнаружения углеводов:

- 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза: не более чем площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (не более 0,5 мг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем));

- примесь A: не более чем площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (не более 0,5 мг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем).

Примесь B. Не более 2,2 мг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем).

Испытуемый раствор. Смешивают 0,1 мл испытуемого образца и 0,4 мл воды.

Раствор сравнения (б). 11,0 мг аминополиэфира (примесь B) растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до объема V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах.

Йодплатината реактив. Смешивают 2,5 мл раствора 50 г/л хлорплатиновой кислоты, 22,5 мл калия йодида раствора 10% и 50,0 мл воды. Раствор хранят в защищенном от света месте при температуре 2 - 8 °C.

Примечание

Примесь B (аминополиэфир): 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан.

Условия хроматографирования:

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля;

- подготовка ТСХ пластинки: пластинку погружают в йодплатината реактив на 5 - 10 с и высушивают при комнатной температуре в течение 12 ч в защищенном от света месте. Пластинку хранят в защищенном от света месте, в открытом контейнере и используют в течение 30 дней после подготовки. Допускается использование ТСХ пластинки со слоем силикагеля без предварительной подготовки. В этом случае, после нанесения пробы пластинку опрыскивают йодплатината реактивом через 1 мин или используют для проявления зон адсорбции камеру, насыщенную парами йода, в которую помещают пластинку не менее чем на 10 мин;

- наносимый объем пробы: 2,5 мкл; и в одну точку - 2,5 мкл испытуемого раствора и 2,5 мкл раствора сравнения (б);

- высушивание: на воздухе;

- детектирование: визуально сравнивают зоны адсорбции через 1 мин после нанесения.

Пригодность хроматографической системы:

- зона адсорбции, образовавшаяся после нанесения растворов в одну точку, должна соответствовать по внешнему виду зоне адсорбции раствора сравнения (б), которая характеризуется наличием и числом концентрических кругов. Внутренний темный круг (интенсивность его окраски пропорциональна концентрации примеси B) может быть окружен синевато-черным кольцом, над которым расположено более светлое кольцо, окруженное периферическим темным кольцом;

- зона адсорбции раствора сравнения (а) имеет более размытое, по сравнению с предыдущим описанием, внутреннее кольцо коричневато-розового цвета без четкой границы между ним и окружающей его более светлой зоной;

- зона адсорбции раствора сравнения (б) четко отличается от зоны адсорбции раствора сравнения (а).

Требование: основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора не должна быть интенсивнее зоны адсорбции на хроматограмме раствора сравнения (б).

Примесь C. Метод ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Не более 2,6 мг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в мл.

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). 0,170 г тетрабутиламмония гидроксида 30-водного растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 20 мл. Доводят 1,0 мл полученного раствора водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл.

Раствор сравнения (б). 80,0 мг тетрабутиламмония гидроксида 30-водного, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 10 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до 25,0 мл.

Примечание

Примесь C (тетрабутиламмоний): N,N,N-трибутилбутан-1-аминий.

Условия хроматографирования:

- колонка: длиной 0,10 м и внутренним диаметром 4,6 мм; заполненная силикагелем октадецилсилильным, эндкепированным, для хроматографии с размером частиц 3 мкм;

- температура колонки: 25 °C;

- подвижная фаза: 0,95 г/л толуолсульфоновая кислота - ацетонитрил (25:75 об/об);

- скорость подвижной фазы: 0,6 мл/мин;

- детектор: спектрофотометрический, длина волны 254 нм;

- объем вводимой пробы: по 20 мкл;

- время хроматографирования: 2-кратное от времени удерживания пика примеси C.

Время удерживания. Примесь C - около 3,3 мин.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (б)):

- отношение сигнал/шум (S/N): не менее 10 для основного пика.

Требование:

- примесь C: не более чем площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

Примесь D. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Не более 0,02 мг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем).

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения. 20,0 мг примеси D растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 100 мл. 0,1 мл полученного раствора доводят водой до V максимальной рекомендуемой дозы в мл. Определение проводят в максимуме поглощения при длине волны 263 нм.

Примечание

Примесь D: 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин.

Требование: поглощение испытуемого раствора не должно превышать поглощение раствора сравнения.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты". Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Стерильность (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Бактериальные эндотоксины (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). Менее 175/V МЕ/мл, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания Б.

А. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). Не менее 99,9% от общей активности.

Требование: на гамма-спектре испытуемого образца пики гамма-излучения с энергией, отличной от 0,511 МэВ или 1,022 МэВ, должны составлять не более 0,1% от общей активности.

Б. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). Определяют количество фтора-18 и радионуклидных примесей с периодом полураспада более 2 ч. С целью обнаружения и количественного определения примесей испытуемый образец выдерживают не менее 24 ч для распада фтора-18 до уровня, позволяющего обнаружить примеси.

Требование: общая активность радионуклидных примесей должна быть не более 0,1%.

Определение проводят одним из приведенных методов.

А. ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). В условиях испытания 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза и примесь A.

Хроматографируют растворы сравнения (а) и (в) и испытуемый раствор. При необходимости испытуемый раствор разводят водой до подходящей активности.

Идентификация примесей: для идентификации пиков примесей используют хроматограммы, полученные с помощью детектора углеводов и растворов сравнения (а) и (в).

Относительное время удерживания (время удерживания 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы - около 12 мин): 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы - около 0,9.

Частично или полностью ацетилированные производные обоих соединений гидролизуются в хроматографических условиях и элюируются в виде 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы.

Требования:

- [¹⁸F]фтор в форме 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы: не менее 95% от общей активности фтора-18;

- 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-манноза: не более 10% от общей активности 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы.

Б. ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения. Растворяют, при осторожном нагревании, 30 мг 1,2,3,4-тетра-O-ацетил--D-глюкопиранозы и 20 мг глюкозы безводной в 1 мл воды.

Условия хроматографирования:

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля;

- подвижная фаза: вода - ацетонитрил (5:95 об/об);

- наносимый объем пробы: 5 мкл;

- пробег фронта подвижной фазы: 8 см;

- высушивание: на воздухе 15 мин;

- детектирование: погружают ТСХ пластинку в раствор 75 г/л серной кислоты в метаноле и высушивают с помощью тепловой пушки или при 150 °C до появления темных зон адсорбции на хроматограмме, полученной с раствором сравнения.

Определяют распределение активности с помощью подходящего детектора.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения):

- должны обнаруживаться 2 четко разделенные зоны адсорбции.

Фактор удерживания (R_f): [¹⁸F]фторид-ион - около 0; 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкоза и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-манноза - около 0,45; частично или полностью ацетилированные производные 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы - около 0,80 - 0,95.

Требования:

- [¹⁸F]фтор в форме 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы: не менее 95% от общей активности фтора-18;

- [¹⁸F]фтор в форме фторида и в форме частично или полностью ацетилированных производных 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы и 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-маннозы: не более 5% от общей активности фтора-18.

Примечание

Примесь E: [¹⁸F]Фторид.

Определение проводят в соответствии с ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности".

В соответствии с ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты".