"ФС.3.5.0019. Фармакопейная статья. Галлия (68Ga) ДОТАНОК, раствор для инъекций"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 N 188)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

Стерильный раствор комплекса галлия-68 с N-[[4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетил]-D-фенилаланил-L-цистеинил-3-(нафталин-1-ил)-L-аланил-D-триптофил-L-лизил-L-треонил-L-цистеинил-L-треонинол циклическим -дисульфидом (ДОТА-[1-Nal³]октреотид, ДОТАНОК).

Содержание:

- галлий-68: от 90% до 110% от заявленной активности галлия-68 на дату и время, указанные на этикетке;

- ДОТАНОК и комплексы ДОТАНОК с металлами: не более 50 мкг на максимальную рекомендуемую дозу в миллилитрах.

Описание. Прозрачная, бесцветная жидкость.

Период полураспада и характеристики галлия-68 (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты").

А. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). На гамма-спектре испытуемого образца основные пики гамма-излучения должны соответствовать значениям энергии 0,511 МэВ и 1,077 МэВ. Допускается наличие суммарного пика с энергией 1,022 МэВ в зависимости от геометрических условий. Может также наблюдаться пик при 1,883 МэВ.

Б. Приблизительное значение периода полураспада (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). От 61 мин до 75 мин.

В. Жидкостная хроматография (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Используют хроматограммы, полученные в испытании на радиохимическую чистоту (см. раздел Испытания). На радиохроматограмме испытуемого раствора время удерживания основного пика должно совпадать со временем удерживания основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

pH (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). От 3,2 до 8,0.

ДОТАНОК, галлия ДОТАНОК и другие родственные примеси. Метод ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Смесь растворителей. Трифторуксусная кислота - вода для хроматографии (1:999 об/об).

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат.

Раствор сравнения (а). Растворяют навеску галлия ДОТАНОК, соответствующую 50 мкг безводного и свободного от трифторуксусной кислоты галлия ДОТАНОК, в 1,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения (б). Растворяют навеску ДОТАНОК, соответствующую 60 мкг безводного и свободного от трифторуксусной кислоты ДОТАНОК, в 1,2 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения (в). 1,0 мл раствора сравнения (б) доводят смесью растворителей до объема V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах.

Раствор сравнения (г). Смешивают 0,1 мл раствора сравнения (а) и 0,1 мл раствора сравнения (б).

Условия хроматографирования:

- колонка: длиной 0,15 м и внутренним диаметром 3,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным, деактивированным по отношению к основаниям, эндкепированным, для хроматографии с размером частиц 3 мкм;

- подвижная фаза: трифторуксусная кислота - ацетонитрил для хроматографии - вода для хроматографии (1:300:700 об/об/об);

- скорость подвижной фазы: 0,6 мл/мин;

- детектор: спектрофотометрический, длина волны 220 нм, и детектор радиоактивности, соединенные последовательно;

- объем вводимый пробы: по 20 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (а), (в) и (г);

- время хроматографирования: удвоенное время удерживания ДОТАНОК.

Относительное удерживание пиков (время удерживания ДОТАНОК - около 5,5 мин): галлия ДОТАНОК - около 1,4.

Пригодность хроматографической системы (хроматограмма раствора сравнения (г) при использовании спектрофотометрического детектора):

- разрешение: не менее 3,0 между пиками ДОТАНОК и галлия ДОТАНОК.

Пределы содержания примесей (хроматограмма, полученная с помощью УФ-детектора). На хроматограмме испытуемого раствора:

- ДОТАНОК и металлические комплексы ДОТАНОК (сумма площадей пиков с относительным временем удерживания от 0,8 до 1,4): не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (в) (50 мкг/V);

- неспецифицированные примеси (сумма площадей пиков соединений с относительным временем удерживания менее 0,8 и более 1,4): не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (в) (50 мкг/V). Не учитывают пики со временем удерживания относительно ДОТАНОК 0,5 или менее;

- неучитываемый предел: 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (в) (5 мкг/V).

Примесь A. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография"). Не более 500 мкг/V, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем).

Испытуемый раствор. Исследуемый лекарственный препарат.

Раствор сравнения. 25 мг HEPES (примесь A) растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до V - максимальной рекомендуемой дозы в мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой до 50,0 мл.

Примечание

Примесь A (HEPES): 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этан-1-сульфоновая кислота.

Условия хроматографирования:

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄, на алюминиевой подложке;

- подвижная фаза: метанол - вода - ацетонитрил (10:15:75 об/об/об);

- наносимый объем пробы: (V/1000) мл, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Наносят порциями по 2 мкл и высушивают в потоке теплого воздуха после каждого нанесения;

- пробег фронта подвижной фазы: более 2/3 пластинки;

- детектирование: обработка парами йода, нагретыми до температуры 30 - 40 °C, в течение 4 мин.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения): должно обнаруживаться четкое пятно.

Требования: на радиохроматограмме испытуемого раствора фактор удерживания (R_f): примесь A - около 0,2.

Предел содержания примеси:

- примесь A: зона адсорбции примеси A не должна быть интенсивнее соответствующей зоны адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Этанол (ОФС "Остаточные органические растворители"). Не более 10% (об/об) и не более 2,5 г на введение в расчете на плотность 0,790 г/мл.

Стерильность (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Бактериальные эндотоксины (ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты"). Менее 175/V МЕ/мл, где V - максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Допускается выпуск лекарственного препарата к применению до завершения испытания.

Испытание проводится в случае отсутствия данных по радионуклидной чистоте радионуклидного сырья.

Галлий-68. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). Не менее 99,9% от общей активности.

Требование: На гамма-спектре испытуемого раствора пики гамма-излучения, соответствующие значениям энергии, отличным от 0,511 МэВ, 1,077 МэВ, 1,022 МэВ и 1,883 МэВ, должны составлять не более 0,1% от общей активности.

Германий-68 и другие гамма-излучающие примеси. Гамма-спектрометрия (ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности"). Не более 0,001% от общей активности. Определяют количество галлия-68, германия-68 и радионуклидных примесей с периодом полураспада более 5 ч. Для количественного определения выдерживают испытуемый раствор в течение не менее 48 ч для снижения галлия-68 до необходимого уровня, позволяющего определить примеси. Испытание применяется, если наличие указанных веществ обусловлено технологией получения.

А. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Испытуемый раствор. Исследуемый лекарственный препарат.

Условия хроматографирования:

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля, изготовленная из стекловолокна;

- подвижная фаза: раствор 77 г/л аммония ацетата в воде - метанол (50:50 об/об);

- наносимый объем пробы: 5 мкл;

- пробег фронта подвижной фазы: немедленно, более 2/3 пластинки;

- высушивание: на воздухе;

- детектирование: детектор, подходящий для установления распределения активности.

Требование: на радиохроматограмме испытуемого раствора фактор удерживания (R_f): [⁶⁸Ga]галлия ДОТАНОК - от 0,8 до 1,0.

Предел содержания примесей:

- не более 3,0% от общей активности обусловлено формами галлия-68 с фактором удерживания менее 0,2.

Б. Жидкостная хроматография (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография") в условиях, описанных в испытании "ДОТАНОК, галлия ДОТАНОК и другие родственные примеси". При необходимости испытуемый раствор разбавляют водой до уровня радиоактивности, пригодного для работы детектора радиоактивности.

На хроматограмме, полученной с использованием детектора радиоактивности, находят пик [⁶⁸Ga]галлия ДОТАНОК путем сравнения с хроматограммой раствора сравнения (а), полученной с использованием спектрофотометрического детектора.

Пределы содержания примесей:

- [⁶⁸Ga]галлия ДОТАНОК - не менее 95% от общей активности, обусловленной галлием-68;

- неучитываемый предел: не учитывают пики с временем удерживания относительно ДОТАНОК 0,3 или менее.

Определение проводят в соответствии с ОФС "Обнаружение и измерение радиоактивности".

В соответствии с ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты".

В соответствии с ОФС "Радиофармацевтические лекарственные препараты".