"ФС.2.1.0400. Фармакопейная статья. Дазатиниб"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-({6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил}амино)-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% дазатиниба C₂₂H₂₆ClN₇O₂S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дазатиниба.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 250 до 400 нм должен иметь минимум при 277 +/- 3 нм и максимум при 322 +/- 3 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы, содержащие дазатиниб, используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 3,85 г аммония ацетата в 900 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой ледяной до 5,25. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол - ацетонитрил - буферный раствор 50:250:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - ацетонитрил 50:950.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 200 мл воды, 8,3 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 500 мл полученного раствора и 500 мл метанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, прибавляют 30 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, прибавляют 25 мл метанола и 15 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М и обрабатывают ультразвуком до растворения. Охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора натрия гидроксида раствором 0,1 М до метки, переносят раствор в коническую колбу и нагревают на водяной бане при температуре 80 °C в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 2-[(2-метил-6-хлорпиримидин-4-ил)амино]-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид [302964-08-5].

Примесь B: 2-амино-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид [302964-24-5].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дазатиниб - 1 (около 11 мин); примесь B - около 0,5; примесь A - около 2,8.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дазатиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиком с относительным временем удерживания около 0,79 и пиком дазатиниба должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- фактор асимметрии пика (A_S) дазатиниба должен быть не более 2,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика дазатиниба должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дазатиниба, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножают на 2,7.

Допустимое содержание примесей. Содержание любой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС "Хроматография"):

- любая примесь - не более 0,2%;

- сумма примесей - не более 0,6%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и в качестве растворителя 5 мл метанола безводного.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 2) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в смеси 60 мл уксусной кислоты безводной и 10 мл ртути (II) ацетата раствора 5% и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 24,4 мг дазатиниба C₂₂H₂₆ClN₇O₂S.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.