"ФС.2.1.0636. Фармакопейная статья. Бикалутамид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(2RS)-2-Гидрокси-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]пропанамид.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% бикалутамида в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

<*> Обладает полиморфизмом.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим или растворим в ацетоне, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бикалутамида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика бикалутамида на хроматограмме раствора стандартного образца бикалутамида (раздел "Количественное определение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,1 мл трифторуксусной кислоты и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,1 мл трифторуксусной кислоты и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Растворитель. ПФА - ПФБ 1:2.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бикалутамида (А). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бикалутамида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бикалутамида (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл раствора стандартного образца бикалутамида (А) и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси E, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 0,25 мл раствора стандартного образца бикалутамида (А) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца бикалутамида (Б) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2RS)-2-гидрокси-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-(фенилсульфонил)пропанамид [90357-05-4].

Примесь B: (2RS)-2-гидрокси-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-[(2-фторфенил)сульфонил]пропанамид [1159977-36-2].

Примесь C: (2RS)-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]пропанамид [906008-94-4].

Примесь D: 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрил [654-70-6].

Примесь E: rac-(2R)-2-гидрокси-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-[(R)-(4-фторфенил)сульфинил]пропанамид [945419-64-7].

Примесь F: rac-(2R)-2-гидрокси-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-[(S)-(4-фторфенил)сульфинил]пропанамид [1080647-26-2].

Примесь J: (2RS)-2-гидрокси-2-метил-N-[3-(трифторметил)-4-цианофенил]-3-[(4-фторфенил)сульфанил]пропанамид [90356-78-8].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца бикалутамида (Б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бикалутамид - 1 (около 16 мин); примесь D - около 0,3; примесь E - около 0,64; примесь F - около 0,67; примесь A - около 0,83; примесь B - около 0,94; примесь C - около 1,33; примесь J - около 1,56.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примесей E и F должно быть не менее 0,8;

- разрешение (R_S) между пиками примеси F и бикалутамида должно быть не менее 8,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца бикалутамида (Б):

- фактор асимметрии пика (A_S) бикалутамида должен быть не более 1,3;

- относительное стандартное отклонение площади пика бикалутамида должно быть не более 2,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадей пиков примеси D умножают на 0,71, примеси A - на 0,91.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика бикалутамида на хроматограмме раствора стандартного образца бикалутамида (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца бикалутамида, мг;

P - содержание бикалутамида в фармакопейном стандартном образце бикалутамида, %.

- примесь D - не более 0,1%;

- примесь E - не более 0,1%;

- примесь F - не более 0,1%;

- примесь A - не более 0,2%;

- примесь B - не более 0,2%;

- примесь C - не более 0,2%;

- примесь J - не более 0,1%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). ПФБ - ПФА 480:520.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бикалутамида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл раствора стандартного образца бикалутамида (А) (раздел "Родственные примеси") и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца бикалутамида и испытуемый раствор.

Время удерживания бикалутамида - около 3 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца бикалутамида:

- фактор асимметрии пика (A_S) бикалутамида должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика бикалутамида должно быть не более 2% (6 введений).

Содержание бикалутамида C₁₈H₁₄F₄N₂O₄S в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика бикалутамида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика бикалутамида на хроматограмме раствора стандартного образца бикалутамида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца бикалутамида, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание бикалутамида в фармакопейном стандартном образце бикалутамида, %.

В плотно укупоренной упаковке. В защищенном от света месте.