"ФС.2.1.0616. Фармакопейная статья. Пирибедил"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-{4-[(2H-1,3-Бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиримидин.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% пирибедила C₁₆H₁₈N₄O₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим или мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра фармакопейного стандартного образца пирибедила (Приложение А).

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в ацетонитриле (для растворения субстанции в ацетонитриле допускается обработка ультразвуком не более 1 мин) в области длин волн от 190 до 400 нм должен иметь максимумы при 198 нм, 245 нм, 288 нм и минимумы при 219 нм и 268 нм. В качестве раствора сравнения используют ацетонитрил.

Температура плавления. От 96 до 99 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1). Субстанцию предварительно высушивают под вакуумом при температуре 80 °C в течение 3 ч до постоянной массы.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Все растворы защищают от света.

Растворитель. ПФА - ПФБ 400:100.

Модифицирующий реактив. Смешивают 1 мл водорода пероксида, 9 мл муравьиной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,3 г калия дигидрофосфата, и 1,01 г натрия гептансульфоната в 950 мл воды и доводят значение pH калия гидроксида раствором 1% или фосфорной кислоты раствором 0,05 М до 4,6. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают полученный раствор и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40,0 мг субстанции, растворяют в 10 мл ПФБ, при необходимости обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мг субстанции, растворяют в 5 мл ПФБ, при необходимости обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 мл модифицирующего реактива и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, доводят объем раствора ПФА до метки. Полученный раствор центрифугируют при 4000 об./мин в течение 10 мин.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков примесей. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мг стандартного образца буспирона примеси A (пирибедила примесь A) и около 20,0 мг спирта пиперонилового (пирибедила примесь B), растворяют в 5 мл ПФБ, при необходимости обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора ПФБ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание.

Примесь A: 2-(пиперазин-1-ил)пиримидин [20980-22-7].

Примесь B: (2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол [495-76-1].

Примесь C: 1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-4-(пиримидин-2-ил)--пиперазин-1-ий-1-олат [53954-71-5].

Хроматографируют раствор для идентификации пиков примесей, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора для идентификации пиков примесей используется для идентификации пиков примесей A и B; хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используется для идентификации пика примеси C.

Относительное время удерживания соединений. Пирибедил - 1 (около 12,5 мин), примесь A - около 0,18; примесь B - около 0,31; примесь C - около 0,64.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика пирибедила должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R) между пиками пирибедила и примесью C должно быть не менее 8,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) пирибедила должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика пирибедила должно быть не более 5% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A - 0,75; примесь B - 3,95; примесь C - 1,55.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади пиков каждой из примесей A, B и C не должны превышать площадь пика пирибедила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика пирибедила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика пирибедила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически, используя в качестве индикаторного электрода - стеклянный, в качестве электрода сравнения - хлорсеребряный (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 14,915 мг пирибедила C₁₆H₁₈N₄O₂.

В защищенном от света месте.