"ФС.2.1.0581. Фармакопейная статья. Тамоксифена цитрат. Тамоксифен"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-{4-[(1Z)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-N,N-диметилэтан-1-амина 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% тамоксифена цитрата C₂₆H₂₉NO·C₆H₈O₇ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Растворим в метаноле, малорастворим в воде и ацетоне.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 237 нм и 275 нм. Отношение значений оптической плотности A₂₃₇/A₂₇₅ должно составлять от 1,45 до 1,65.

3. ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин - толуол 10:90.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца тамоксифена цитрата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кломифена цитрата и 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (5 мкг), раствора стандартного образца тамоксифена цитрата (5 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (по 5 мкг кломифена цитрата и тамоксифена цитрата). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции тамоксифена цитрата на хроматограмме раствора стандартного образца тамоксифена цитрата.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 0,9 г натрия дигидрофосфата и 4,8 г N,N-диметилоктиламина в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тамоксифена цитрата для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и F, в 2,0 мл ПФ.

Примечание

Примесь A (E-Изомер): 2-{4-[(1E)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-N,N-диметилэтан-1-амин [13002-65-8].

Примесь F: 2-{4-[(1Z)-1,2-Дифенилбут-1-ен-1-ил]фенокси}-N-метилэтан-1-амин [31750-48-8].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Тамоксифен - 1 (около 20 мин); примесь A - около 0,8; примесь F - около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу тамоксифена цитрата для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_s) между пиками примесей A и F должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика тамоксифена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%). Не учитывают пики, относящиеся к цитрату (время удерживания около 2,5 мин).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 2). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакуум-эксикаторе над фосфора(V) оксидом при температуре около 65 °C и давлении от 1,5 кПа до 2,5 кПа до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 75 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 56,36 мг тамоксифена цитрата C₂₆H₂₉NO·C₆H₈O₇.

В плотно укупоренной упаковке в защищенном от света месте.