"ФС.2.1.0529. Фармакопейная статья. Нифуроксазид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(E)-4-Гидрокси-N'-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]бензогидразид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% нифуроксазида C₁₂H₉N₃O₅ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Желтый кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим или очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде и метиленхлориде.

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца нифуроксазида.

Удельный показатель поглощения. От 940 до 1000 в максимуме поглощения при длине волны 367 нм в пересчете на сухое вещество (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 10 мл этиленгликоля монометилового эфира и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. Раствор защищают от действия света.

1. Примесь A. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Все растворы готовят в посуде из темного стекла и используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 1 мл диметилсульфоксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,5 мл испытуемого раствора А, прибавляют 50 мл воды, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают, выдерживают в течение 15 мин и фильтруют.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А, прибавляют 5 мл раствора стандартного образца примеси A, доводят объем раствора до метки, перемешивают, выдерживают в течение 15 мин и фильтруют.

В две конические колбы помещают по 10 мл испытуемого раствора Б и стандартного раствора, прибавляют в каждую колбу 0,5 мл реактива Фолина-Чокальтеу и 10 мл натрия карбоната раствора 1 М, перемешивают и выдерживают в течение 1 ч.

Оптическая плотность испытуемого раствора Б, измеренная при длине волны 750 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать оптическую плотность стандартного раствора.

Примечание

Примесь A: 4-гидроксибензогидразид [5351-23-5].

- примесь A - не более 0,05%.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы готовят в посуде из темного стекла и используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран - вода 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч в освещенном месте (раствор содержит примесь E).

Примечание

Примесь B: метилпарагидроксибензоат [99-76-3].

Примесь C: [(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]диацетат [92-55-7].

Примесь D (5-нитрофурфуралазин): (E,E)-N,N'-бис[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]гидразин [112537-96-9].

Примесь E: (Z)-4-гидрокси-N'-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]бензогидразид.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца метилпарагидроксибензоата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Нифуроксазид - 1 (около 8 мин); примесь A (кето-енольные таутомеры) - около 0,36 и 0,39; примесь E - около 0,9; примесь B - около 1,2; примесь C - около 2,6; примесь D - около 3,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси B. Для идентификации пиков примесей E, C и D используют относительное время удерживания соединений.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси E и нифуроксазида должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси E не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика каждой из примесей B, C и D не должна превышать 0,6 площади основного пика на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,3%) и площадь только одного такого пика может превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца метилпарагидроксибензоата (0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей (кроме примеси E) не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца метилпарагидроксибензоата (не более 0,5%).

Не учитывают пик примеси A и пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца метилпарагидроксибензоата (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции в течение 3 часов при температуре 102,5 +/- 2,5 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 30 мл диметилформамида (при необходимости нагревают), прибавляют 20 мл воды, перемешивают и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 27,52 мг нифуроксазида C₁₂H₉N₃O₅.

В защищенном от света месте.