"ФС.2.1.0522. Фармакопейная статья. Невирапин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

4-Метил-11-циклопропил-5,11-дигидро-6H-дипиридо[3,2-b:3',2'-e][1,4]диазепин-6-он.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% невирапина C₁₅H₁₄N₄O в пересчете на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим или мало растворим в метиленхлориде, мало растворим в спирте 96% и метаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца невирапина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика невирапина на хроматограмме раствора стандартного образца невирапина (раздел "Количественное определение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 2,88 г аммония дигидрофосфата в 900 мл воды, доводят значение pH натрия гидроксида раствором 1 М до 5,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 24 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 4 мл ацетонитрила и прибавляют 80 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца невирапина А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 24 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца невирапина, растворяют в 3 мл ацетонитрила и прибавляют 60 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца невирапина Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл раствора стандартного образца невирапина (А) и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 12 мг стандартного образца примеси A, растворяют в 10 мл ацетонитрила и прибавляют 25 мл ПФ, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3 мг стандартного образца примеси B, растворяют в 10 мл ацетонитрила и прибавляют 25 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 3 мл раствора стандартного образца невирапина А, 3 мл раствора стандартного образца примеси A, 6 мл раствора стандартного образца примеси B и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,5 мл раствора стандартного образца невирапина (Б) и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечания

Примесь A: 4-метил-11-этил-5,11-дигидро-6H-дипиридо[3,2-b:3',2'-e][1,4]диазепин-6-он [133627-17-5].

Примесь B: 4-метил-5,11-дигидро-6H-дипиридо[3,2-b:3',2'-e][1,4]диазепин-6-он [287980-84-1].

Примесь C: 4-метил-11-пропил-5,11-дигидро-6H-дипиридо[3,2-b:3',2'-e][1,4]диазепин-6-он [287980-85-2].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца невирапина (Б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Невирапин - 1 (около 7,5 мин); примесь B - около 0,7; примесь A - около 1,5; примесь C - около 2,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси C используют относительное время удерживания соединений.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика невирапина должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси B и невирапина должно быть не менее 4,0;

- разрешение (R_S) между пиками невирапина и примеси A должно быть не менее 6,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца невирапина (Б):

- фактор асимметрии пика (A_S) невирапина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика невирапина должно быть не более 5,0%.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножают на 0,77.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика невирапина на хроматограмме раствора стандартного образца невирапина (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца невирапина, мг;

P - содержание невирапина в фармакопейном стандартном образце невирапина, %.

Допустимое содержание примесей:

- примеси A, B и C - не более 0,2%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,6%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,015%).

Вода. Не более 0,2% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 24 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 4 мл ацетонитрила и прибавляют 80 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 3,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца невирапина. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 3,0 мл раствора стандартного образца невирапина (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца невирапина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца невирапина относительное стандартное отклонение площади пика невирапина должно быть не более 2,0%.

Содержание невирапина C₁₅H₁₄N₄O в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика невирапина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика невирапина на хроматограмме раствора стандартного образца невирапина;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца невирапина, мг;

P - содержание невирапина в фармакопейном стандартном образце невирапина, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

В защищенном от света месте, в герметично укупоренной упаковке.