"ФС.2.1.0572. Фармакопейная статья. Сорафениба тозилат. Сорафениб"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

N-Метил-4-[4-({[3-(трифторметил)-4-хлорфенил]карбамоил}амино)фенокси]пиридин-2-карбоксамида 4-метилбензолсульфонат.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% сорафениба тозилата C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или желтовато-белый или коричневато-белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилформамиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 50 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 400 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 264 нм и минимум при 238 нм.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы, содержащие сорафениба тозилат или его примеси, используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение pH до 4,5 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор - ацетонитрил 450:550.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. К 600 мл смеси спирт 96% - ацетонитрил (2:3) прибавляют 200 мл воды, предварительно доведенной фосфорной кислотой концентрированной до значения pH 2,40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца сорафениба тозилата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, растворяют в растворителе, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C (3-(трифторметил)-4-хлоранилин [320-51-4]), прибавляют 80 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, прибавляют 8 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца сорафениба тозилата и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца сорафениба тозилата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сорафениб - 1 (около 10 мин); примесь C - около 0,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика сорафениба должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси C и сорафениба должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца сорафениба тозилата:

- фактор асимметрии пика (A_S) сорафениба должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика сорафениба должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика сорафениба на хроматограмме раствора стандартного образца сорафениба тозилата;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, мг;

P - содержание сорафениба тозилата в фармакопейном стандартном образце сорафениба тозилата, %.

- примесь C - не более 0,12%;

- любая примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, метанол.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,4 г (точная навеска) предварительно растертой субстанции в 40 мл уксусной кислоты ледяной и 160 мл пропионового ангидрида, перемешивают в течение 5 мин, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 63,70 мг сорафениба тозилата C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S.

В защищенном от света месте.