"ФС.2.1.0612. Фармакопейная статья. Клозапин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

11-(4-Метилпиперазин-1-ил)-8-хлор-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клозапина C₁₈H₁₉ClN₄ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических соединений вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Желтый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в уксусной кислоте разведенной 12%.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клозапина.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 182 до 186 °C (ОФС "Температура плавления").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 2,04 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение pH до 2,4 фосфорной кислотой разведенной 10%. Количественно переносят полученный раствора в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - метанол - буферный раствор 1:1:8.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор - ацетонитрил - метанол - 2:4:4.

Растворитель. Вода - метанол 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в 80 мл метанола и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое виалы стандартного образца клозапина для идентификации пиков (содержит примеси A, B, C и D) растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: 8-хлор-5,10-дигидро-11H-дибензо[b,e][1,4]диазепин11-он [50892-62-1].

Примесь B: 11,11'-(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин) [263366-81-0].

Примесь C: 11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин [6104-71-8].

Примесь D: {2-[(2-амино-4-хлорфенил)амино]фенил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанон [65514-71-8].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клозапин - 1 (около 11 мин); примесь C - около 0,9; примесь D - около 1,1; примесь A - около 1,6; примесь B - около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клозапина для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками клозапина и примеси C должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножают на 2,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площади пиков каждой из примесей B и D не должны превышать двукратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площади пика примеси C не должны превышать трехкратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 105 °C.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). Помещают 0,6 г субстанции в мерную колбу вместимостью 15 мл, встряхивают в течение 5 мин с 15 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 5 мл полученного фильтрата разведенного водой до 10 мл.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,34 мг клозапина C₁₈H₁₉ClN₄.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.