"ФС.2.1.0583. Фармакопейная статья. Телмисартан"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

4'-[(1,4'-Диметил-2'-пропил-1H,1'H-[2,6'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% телмисартана C₃₃H₃₀N₄O₂ в пересчете на сухое вещество.

Производителям телмисартана необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в натрия гидроксида растворе 1 М.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца телмисартана.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах горячего этанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

Цветность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида раствора 1 М должен выдерживать сравнение с эталоном Y₄ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2 г калия дигидрофосфата и 3,8 г натрия пентансульфоната моногидрата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой разведенной 10% до 3,0. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - ацетонитрил 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, прибавляют 5 мл метанола, 0,1 мл натрия гидроксида раствора 1 М, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца телмисартана для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси A, B, C, E и F) растворяют в 2,0 мл метанола.

Раствор для идентификации пика примеси. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца телмисартана для идентификации пиков (содержит примесь D), прибавляют 5 мл метанола, 0,1 мл натрия гидроксида раствора 1 М, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь A: 1,7'-Диметил-2-пропил-1H,1'H-2,5'-бибензимдазол [152628-02-9].

Примесь B: 4'-[(1,7'-Диметил-2'-пропил-1H,1'H-[2,5'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота [1026353-20-7].

Примесь C: трет-Бутил{4'-[(1,4'-диметил-2'-пропил-1H,1'H-[2,6'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксилат} [144702-26-1].

Примесь D: неустановленная структура.

Примесь E: 1-[(2'-Карбокси[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-4-метил-2-пропил-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота [884330-12-5].

Примесь F: 4'-[(1,4'-Диметил-2'-пропил-1H,1'H-[2,6'-бибензимдазол]-1-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксамид [915124-86-6].

Хроматографируют раствор для идентификации пика примеси, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Телмисартан - 1 (около 15 мин); примесь A - около 0,2; примесь E - около 0,6; примесь F - около 0,7; примесь B - около 0,9; примесь C - около 1,5; примесь D - около 1,6.

Для идентификации пиков примесей A, B, C, E и F используются относительное время удерживания соединений, хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу телмисартана для проверки пригодности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси D используются относительное время удерживания соединений, хроматограмма раствора для идентификации пика примеси и хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу телмисартана для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси B и телмисартана должно быть не менее 3,0;

- пики примесей должны соответствовать хроматограмме, прилагаемой к фармакопейному стандартному образцу телмисартана для проверки пригодности хроматографической системы.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади пиков каждой из примесей C и D не должны превышать двукратную площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площади пиков каждой из примесей A и B не должны превышать 1,5-кратную площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика телмисартана на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС "Примеси N-нитрозаминов".

- N-нитрозодиметиламин (НДМА) - не более 0,03 мкг/г;

- N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) - не более 0,03 мкг/г.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,19 г (точная навеска) субстанции в 5 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 75 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 25,73 мг телмисартана C₃₃H₃₀N₄O₂.

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.