"ФС.2.1.0654. Фармакопейная статья. Глибенкламид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-Метокси-5-хлор-N-[2-(4-{[(циклогексилкарбамоил)амино]сульфонил}фенил)этил]бензамид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% глибенкламида C₂₃H₂₈ClN₃O₅S в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в спирте, метаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца глибенкламида.

Если спектры различаются, субстанцию и фармакопейный стандартный образец смачивают метанолом, растирают, высушивают при 100 - 105 °C и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 30 мл метанола, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимумы при 300 нм и 275 нм с удельным показателем поглощения от 61 до 65 при длине волны 300 нм и от 27 до 32 при длине волны 275 нм.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Спирт 96% - уксусная кислота ледяная - метиленхлорид - циклогексан 5:5:45:45.

Растворитель. Метанол - метиленхлорид 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор фармакопейного стандартного образца глибенкламида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца глибенкламида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мкг) и раствора фармакопейного стандартного образца глибенкламида (10 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции глибенкламида на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца глибенкламида.

4. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 2 мл серной кислоты концентрированной. Раствор должен быть бесцветным и должен иметь голубую флуоресценцию в УФ-свете при длине волны 365 нм. После прибавления 0,1 г хлоралгидрата в течение 5 мин должна появиться темно-желтая окраска, через 20 мин переходящая в коричневатый оттенок.

Температура плавления. От 169 до 174 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы готовят непосредственно перед применением или хранят при температуре 5 °C не более 40 часов.

Буферный раствор. Растворяют 10 г триэтиламина в 80 мл воды и доводят значение pH до 3,0 фосфорной кислотой, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор - ацетонитрил - вода 20:50:930.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА - вода - ацетонитрил 20:65:915.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг субстанции (точная навеска), растворяют в 5 мл метанола, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 6 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A и 6 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 12,5 мг фармакопейного стандартного образца глибенкламида для идентификации пиков (содержит примесь C), растворяют в метаноле, при необходимости обрабатывают ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь A: 2-метокси-N-[2-(4-(сульфамоилфенил)этил]-5-хлорбензамид [16673-34-0].

Примесь B: метил[N-({4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенил}сульфонил)карбамат] [21165-77-5].

Примесь C: 1-циклогексил-3-[({2-[(циклогексилкарбамоил)амино]этил}фенил)сульфонил]мочевина [10079-35-3].

Хроматографируют стандартный раствор, раствор сравнения, раствор для идентификации пиков и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Глибенкламид - 1 (около 5 мин); примесь A - около 0,5; примесь B - около 0,6; примесь C - около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора; хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу глибенкламида для идентификации пиков (содержит примесь C) и хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для идентификации пика примеси C.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R_S) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,0;

Содержание примеси A в субстанции в процентах (X_A) вычисляют по формуле:

где S_A(B) - площадь пика примеси A на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси A на хроматограмме стандартного раствора;

a - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси A, взятая для приготовления стандартного раствора, мг;

P - содержание примеси A в фармакопейном стандартном образце примеси A, %.

Содержание любой другой единичной примеси в субстанции в процентах (X_i) вычисляют по формуле:

где S_i - площадь примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика глибенкламида на хроматограмме раствора сравнения;

k_i - поправочный коэффициент (1,8 при расчете примеси C, в остальных случаях принимают равным 1).

Суммарное содержание примесей в субстанции в процентах вычисляют по формуле:

- примесь A - не более 0,3%;

- примесь C - не более 0,15%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма всех примесей - не более 0,8%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 2). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 400 мг (точная навеска) субстанции при нагревании в 100 мл спирта 96% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") или с индикатором (1 мл фенолфталеина раствора 1%) до перехода окраски в розовую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 49,40 мг глибенкламида C₂₃H₂₈ClN₃O₅S.

Не требует особых условий.