"ФС.2.1.0424. Фармакопейная статья. Индометацин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[2-Метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]уксусная кислота.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% индометацина C₁₉H₁₆ClNO₄ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до желтого цвета кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96% и хлороформе; практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области", без предварительной перекристаллизации). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца индометацина.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Растворитель. Хлористоводородной кислоты раствор 1 М - метанол 1:9.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 300 до 350 нм должен иметь максимум при 318 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 170 до 190.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96%, при необходимости слегка нагревают. После прибавления к 0,1 мл полученного раствора 2 мл свежеприготовленной смеси гидроксиламина гидрохлорида раствор 25%-натрия гидроксида раствор 8,5% 1:3, 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и 1 мл железа (III) хлорида раствора 1,3% должно появиться фиолетово-розовое окрашивание.

4. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96%, при необходимости слегка нагревают. К 0,5 мл полученного раствора прибавляют 0,5 мл диметиламинобензальдегида раствора 2%; должен образоваться осадок, который растворяется при встряхивании. Полученный раствор нагревают на водяной бане до образования голубовато-зеленой окраски, продолжают нагревание в течение 5 мин и охлаждают на ледяной бане в течение 2 мин; должен образоваться осадок и окраска должна измениться на серовато-зеленую. После прибавления 3 мл спирта 96% раствор становится прозрачным, окраска должна измениться на фиолетово-розовую.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 158 до 162 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Муравьиной кислоты безводной раствор 5 г/л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Муравьиной кислоты безводной раствор 5 г/л в ацетонитриле.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 50:50.

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца индометацина смеси примесей, содержит примеси I и J в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь I: этил{[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]ацетат} [16401-99-3].

Примесь J: N'-{[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]ацетил}-N-(4-метоксифенил)-4-хлорбензогидразид [402849-25-6].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Индометацин - 1 (около 6 мин); примесь I - около 1,3; примесь J - около 1,4.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примесей I и J должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС "Хроматография"):

- единичная неидентифицированная примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Уксусной кислоты раствор 1%.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 10,0 г уксусной кислоты ледяной и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца индометацина. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца индометацина, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца индометацина и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Индометацин - 1 (около 4 мин).

Содержание индометацина C₁₉H₁₆ClNO₄ в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика индометацина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика индометацина на хроматограмме раствора стандартного образца индометацина;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца индометацина, мг;

P - содержание индометацина в фармакопейном стандартном образце индометацина, %;

W - потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.