"ФС.2.1.0371. Фармакопейная статья. Аморолфина гидрохлорид. Аморолфин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-(2R,6S)-2,6-Диметил-4-{(2R)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил}морфолина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% аморолфина гидрохлорида C₂₁H₃₅NO·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле и метиленхлориде, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца аморолфина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 4 мл воды. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 3,5 г калия гидрофосфата в 1000 мл воды и доводят значение pH до 7,0 фосфорной кислотой концентрированной.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - буферный раствор - метанол 50:350:600.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор - ацетонитрил - метанол 100:300:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА, и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4 мг фармакопейного стандартного образца аморолфина для проверки пригодности (содержит примеси D, E, I и J), растворяют в ПФА, и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца аморолфина для идентификации пиков (содержит примесь M), растворяют в ПФА, и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.

Примечание

Примесь D: (2RS,6SR)-4-[(2RS)-3-(4-трет-бутилфенил-2-метилпропил]-2,6-диметилморфолин [67564-91-4].

Примесь E: (2R,6R)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин-(2S,6S)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин [2134097-34-8].

Примесь I: (2RS,6SR)-2,6-диметил-4-[(2)-2-метил-3-{4-[(2RS)-3-метилбутан-2-ил]фенил}пропил]морфолин [67468-13-7].

Примесь J: (2RS,6SR)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[3-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин.

Примесь M: (1R,2RS)-3-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропан-1-ол-(1S,2RS)-3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропан-1-ол.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Аморолфин - 1 (около 15 мин); примесь M (стереоизомер 1) - около 0,56; примесь M (стереоизомер 2) - около 0,60; примесь D - около 0,85; примесь J - около 0,97; примесь I - около 1,05; примесь E (стереоизомер 1) - около 1,14; примесь E (стереоизомер 2) - около 1,17.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика аморолфина должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси J и аморолфина должно быть не менее 2,0.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика аморолфина на хроматограмме раствора сравнения.

- примесь D - не более 0,2%;

- сумма стереоизомеров примеси E - не более 0,2%;

- примесь I - не более 0,15%;

- каждый из стереоизомеров примеси M - не более 0,15%;

- любая другая примесь - не более 0,10%;

- сумма примесей - не более 0,4%.

Не учитывают пики менее 0,05%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и 40 мл спирта 96%, и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование"). Учитывают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 35,40 мг аморолфина гидрохлорида C₂₁H₃₅NO·HCl.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.