"ФС.2.1.0539. Фармакопейная статья. Оланзапин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% оланзапина C₁₇H₂₀N₄S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Желтый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде и хлороформе, мало растворим в метаноле и спирте 96%, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца оланзапина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах этилацетата, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика оланзапина на хроматограмме раствора стандартного образца оланзапина (Б) (раздел "Количественное определение").

Температура плавления. От 188 до 197 °C (с разложением, ОФС "Температура плавления", метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °C не более 20 ч.

Буферный раствор. Растворяют 17,5 г натрия лаурилсульфата в 1950 мл воды, прибавляют 6,7 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят значение pH раствора, медленно прибавляя натрия гидроксида раствор 40% до 2,5. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 2000 мл и доводят объем раствора водой до метки. В случае образования осадка, необходимо его растворить перед окончательным доведением pH.

Раствор натрия эдетата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 37 мг натрия эдетата, растворяют в буферном растворе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Растворитель. Ацетонитрил - раствор натрия эдетата 400:600.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - буферный раствор 480:520.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор - ацетонитрил 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 4 мг фармакопейного стандартного образца оланзапина для проверки пригодности системы, содержащего примеси B, C и D, в 10 мл растворителя.

Примечание

Примесь B: 2-метил-5,10-дигидро-4H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-4-он [221176-49-4].

Примесь C: 1-метил-4-(2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-4-ил)-1-(хлорметил)пиперазин-1-ий хлорид [719300-59-1].

Примесь D: 1-метил-4-(2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-4-ил)пиперазин 1-оксид [174794-02-6].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Оланзапин - 1 (около 13 мин); примесь B - около 0,3; примесь D - около 0,9; примесь C - около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу оланзапина для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси D и оланзапина должно быть не менее 1,5.

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножают на 0,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B, C и D не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 1,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °C не более 20 ч.

Буферный раствор. Растворяют 6,9 г натрия дигидрофосфата моногидрата в 950 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,5, прибавляют 12 г натрия лаурилсульфата и перемешивают. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 470:530.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца оланзапина (А). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца оланзапина, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца оланзапина (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца оланзапина (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A (5-метил-2-(2-нитроанилино)тиофен-2-карбонитрил [138564-59-7]), растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца оланзапина (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца оланзапина (Б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Оланзапин - 1 (около 7 мин); примесь A - около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси A и оланзапина должно быть не менее 2,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) оланзапина должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика оланзапина должно быть не более 1,0% (6 введений).

Содержание оланзапина C₁₇H₂₀N₄S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика оланзапина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика оланзапина на хроматограмме раствора стандартного образца оланзапина (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца оланзапина, мг;

P - содержание оланзапина в фармакопейном стандартном образце оланзапина, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

В сухом, защищенном от света месте.