"ФС.2.1.0578. Фармакопейная статья. Сунитиниба малат. Сунитиниб"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

N-[2-(Диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамида (2S)-2-гидроксисукцинат (1:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% сунитиниба малата в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Зеленовато-желтый или желтый, или оранжевый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в диметилсульфоксиде, очень мало растворим или практически нерастворим в воде, практически нерастворим в ацетонитриле.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сунитиниба малата.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Спектр поглощения 0,0005% раствора субстанции в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М в области длин волн от 200 до 550 нм должен иметь максимумы при 265 нм и 430 нм и минимумы при 250 нм и 320 нм.

Температура плавления. От 196 до 200 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными, растворы, содержащие сунитиниба малат защищают от воздействия света.

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2 г аммония ацетата, растворяют в 800 мл воды и доводят значение pH до 5,00 уксусной кислотой ледяной. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - этанол - буферный раствор 100:150:750.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Этанол - ацетонитрил 150:850.

Растворитель. Ацетонитрил - буферный раствор 30:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции, прибавляют 15 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор примеси 3. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг примеси C, прибавляют 30 мл диметилсульфоксида, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции, растворяют в 10 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,5 мл раствора примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: N-[2-(диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(E)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [342641-94-5].

Примесь B: 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(этиламино)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [356068-97-8].

Примесь C (сунитиниба амид): 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [1186651-51-3].

Примесь D: 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоновая кислота [356068-93-4].

Примесь E: (3Z)-3-](3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилиден]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сунитиниб - 1 (около 16 мин), примесь 1 - около 0,46; примесь 2 - около 0,93; примесь 3 - около 1,23; примесь 4 - около 1,70; примесь 5 - около 2,07.

Проверка пригодности хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика сунитиниба должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками сунитиниба и примеси 3 должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) сунитиниба должен быть не более 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать 1,5 площади пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 53,26 мг сунитиниба малата C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅.

В защищенном от света месте.