"ФС.2.1.0563. Фармакопейная статья. Ритонавир"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(1,3-Тиазол-5-ил)метил]{N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[(2S)-3-метил-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]бутанамидо]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат}.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% ритонавира C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до почти белого цвета кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метаноле и метиленхлориде, мало растворим или очень мало растворим в ацетонитриле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ритонавира.

Если спектры различаются, субстанцию и фармакопейный стандартный образец ритонавира по отдельности растворяют в минимальных объемах метиленхлорида, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ритонавира на хроматограмме раствора стандартного образца ритонавира (раздел "Количественное определение").

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Бутанол - тетрагидрофуран - ацетонитрил - калия дигидрофосфата раствор 0,03 М 50:80:180:690.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Бутанол - тетрагидрофуран - калия дигидрофосфата раствор 0,03 М - ацетонитрил 50:80:400:470.

Растворитель. Ацетонитрил - калия дигидрофосфата раствор 0,03 М 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе обрабатывая, при необходимости, ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца ритонавира для идентификации пиков (содержит примеси E, F, L, O и T), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь E: [(1,3-тиазол-5-ил)метил]{N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[(2S)-2-[({[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}(метил)карбамоил)амино]-3-метилбутанамидо]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат} [176655-56-4].

Примесь F: [(1,3-тиазол-5-ил)метил]{N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[(4S)-2,5-диоксо-4-(пропан-2-ил)имидазолидин-1-ил]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат} [1010809-61-6].

Примесь L: (4S,5S)-4-бензил-5-[(2S)-2-[(2S)-3-метил-2-({метил[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбамоил}амино)бутанамидо]-3-фенилпропил]-1,3-оксазолидин-2-он [256328-82-2].

Примесь O: [(1,3-тиазол-5-ил)метил]{N-[(2S,3R,5S)-3-гидрокси-5-[(2S)-3-метил-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]бутанамидо]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат} [1414933-81-5].

Примесь T: N,N'-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-1,6-дифенилгексан-2,5-диил]бис[(2S)-3-метил-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]бутанамид] [869368-48-9].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ритонавир - 1 (около 34 мин); примесь E - около 0,39; примесь F - около 0,40; примесь L - около 0,8; примесь O - около 1,1; примесь T - около 2,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу ритонавира для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и примеси F должно быть не менее 1,2.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь F - 1,4; примесь L - 1,9; примесь T - 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей E и O не должна превышать трехкратную площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика примеси T не должна превышать двукратную площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика каждой из примесей F и L не должна превышать площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании "Родственные примеси", и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца ритонавира. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ритонавира, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца ритонавира и испытуемый раствор.

Содержание ритонавира C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика ритонавира на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика ритонавира на хроматограмме раствора стандартного образца ритонавира;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца ритонавира, мг;

P - содержание ритонавира в фармакопейном стандартном образце ритонавира, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре от 15 до 30 °C.