"ФС.2.1.0588. Фармакопейная статья. Терифлуномид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(2Z)-3-Гидрокси-N-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианобут-2-енамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% терифлуномида C₁₂H₉F₃N₂O₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в N,N-диметилформамиде, умеренно растворим в ацетоне, мало или очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца терифлуномида.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 320 нм должен иметь максимумы при 248 нм, 295 нм и минимум при 265 нм.

Температура плавления. От 221 до 226 °C (с разложением ОФС "Температура плавления", метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 2,74 г калия дигидрофосфата в 550 мл воды, прибавляют 450 мл ацетонитрила и доводят значение pH фосфорной кислотой до 3,5.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца терифлуномида примеси A, растворяют в 200 мл ПФ, прибавляют 25 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 4-(трифторметил)анилин [455-14-1].

Примесь B: N-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианоацетамид [24522-30-3].

Лефлуномид: 5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид [75706-12-6].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Терифлуномид - 1 (около 6 мин); примесь A - около 2,0; лефлуномид - около 3,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора сравнения и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу терифлуномида для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками терифлуномида и примеси A должно быть не менее 5,0;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика терифлуномида должно быть не менее 40.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика лефлуномида не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков примесей, за исключением пика лефлуномида, не должна превышать четырехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01%. (ОФС "Хлориды"). Растворяют 0,2 г субстанции в 10 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 30 мл диметилформамида, титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в смеси метанола и бензола до перехода желтой окраски в синюю (индикатор - 0,1 мл тимолового синего раствор 1%.) Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида в смеси метанола и бензола соответствует 27 мг терифлуномида C₁₂H₉F₃N₂O₂.

В защищенном от света месте.