"ФС.2.1.0198. Фармакопейная статья. Фенилбутазон"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-Бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% фенилбутазона C₁₉H₂₀N₂O₂ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и ацетоне, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенилбутазона.

2. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 1 мл уксусной кислоты ледяной и 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, нагревают смесь в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают, прибавляют 10 мл воды и фильтруют. Добавляют 3 мл натрия нитрита раствора 7 г/л, раствор приобретает желтую окраску. К 1,0 мл полученного раствора помещают раствор 10 мг ( в 5 мл натрия карбоната раствора 1 М. Образуется осадок от коричневато-красного до фиолетово-красного цвета.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 104 до 107 °C (ОФС "Температура плавления").

Кислотность или щелочность. В колбу помещают 1 г субстанции, прибавляют 50 мл воды и нагревают полученную взвесь до кипения. Колбу укупоривают, содержимое при встряхивании охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К 25 мл фильтрата прибавляют 0,5 мл фенолфталеина раствора 0,1%, раствор должен быть бесцветным. Для изменения окраски раствора на розовую должно потребоваться не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. Прибавляют 0,6 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и 0,1 мл метилового красного раствора 0,05%, окраска раствора должна измениться до оранжевой или красной.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г натрия ацетата в 950 мл воды и доводят значение pH лимонной кислоты раствором 0,25 М до 5,2, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят до метки тем же растворителем.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца фенилбутазона примеси B и 5 мг 1,2-дифенилгидразина (примесь C), растворяют в ацетонитриле, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг бензидина (примесь E), растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Примечание

Примесь A: (2RS)-2-[(1,2-дифенилгидразинил)карбонил]гексановая кислота [3583-64-0].

Примесь B: 4-бутил-4-гидрокси-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион [16860-43-8].

Примесь C: 1,2-дифенилгидразин [122-66-7].

Примесь D: 1,2-дифенилдиазен [103-33-3].

Примесь E: [1,1'-бифенил]-4,4'-диамин [92-87-5].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фенилбутазон - 1 (около 13 мин); примесь E - около 0,2; примесь A - около 0,5; примесь B - около 1,2; примесь C - около 1,3; примесь D - около 1,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика фенилбутазона должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками фенилбутазона и примеси B должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии (As) фенилбутазона должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика фенилбутазона должно быть не более 5,0% (6 введений);

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножают на 0,55.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A и B не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);

- площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика примеси E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (не более 0,0005%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, кроме примеси E, площадь которых менее 0,25 площади пика фенилбутазона на хроматограмме раствора сравнения (кроме пика примеси E) (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 80 +/- 5 °C и остаточном давлении 30 +/- 10 мм рт. ст.

Хлориды. Не более 0,007% (ОФС "Хлориды"). Встряхивают 1 г субстанции в течение 5 мин с 30 мл горячей воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфаты. Не более 0,01% (ОФС "Сульфаты", метод 1). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании "Хлориды".

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 25 мл ацетона, прибавляют 0,5 мл бромтимолового синего раствора 0,04% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления синего окрашивания, устойчивого в течение 15 с.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 30,84 мг фенилбутазона C₁₉H₂₀N₂O₂.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.