"ФС.2.1.0025. Фармакопейная статья. Мелоксикам"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-Гидрокси-2-метил-N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,1-диоксо-2H-,2-бензотиазин-3-карбоксамид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% мелоксикама C₁₄H₁₃N₃O₄S₂ в пересчете на сухое вещество.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

СВОЙСТВА

Описание. Светло-желтый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в диметилформамиде, очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мелоксикама.

Если спектры, полученные в твердом состоянии, различаются, растворяют субстанцию и стандартный образец отдельно в ацетоне, выпаривают досуха и по остатку записывают новые спектры.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 240 нм до 450 нм должен иметь максимум при 354 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). 1 г калия дигидрофосфата растворяют в 1000 мл воды и доводят pH раствора 1 М раствором натрия гидроксида до 6,0.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в смеси 5 мл метанола и 0,3 мл 1 М раствора натрия гидроксида, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2 мг субстанции, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси B, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси C и 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в смеси 5 мл метанола и 0,3 мл 1 М раствора натрия гидроксида, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.

Примечание

Примесь A: этил(4-гидрокси-2-метил-1,1-диоксо-2H-,2-бензотиазин-3-карбоксилат) [24683-26-9].

Примесь B: 5-метил-1,3-тиазол-2-амин [7305-71-7].

Примесь C: 4-гидрокси-2-метил-N-[(2Z)-3,5-диметил-1,3-тиазол-2(3H)-илиден]-1,1-диоксо-2H-,2-бензотиазин-3-карбоксамид [1262333-25-4].

Примесь D: 4-гидрокси-2-метил-N-[(2Z)-5-метил-3-этил-1,3-тиазол-2(3H)-илиден]-1,1-диоксо-2H-,2-бензотиазин-3-карбоксамид [1331636-17-9].

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Мелоксикам - 1 (около 7 мин), примесь B - около 0,5, примесь A - около 1,4, примесь C - около 1,7, примесь D - около 1,9.

Хроматографируют раствор сравнения А при 350 нм и испытуемый раствор при 260 нм и 350 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б:

- разрешение (R_s) между пиками мелоксикама и примеси A при 350 нм должно быть не менее 3,0;

- разрешение (R_s) между пиками мелоксикама и примеси B при 260 нм должно быть не менее 3,0.

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A при 350 нм не должна превышать площадь пика мелоксикама на хроматограмме раствора сравнения А при 350 нм (не более 0,1%);

- площадь пика примеси B при 260 нм не должна превышать площадь пика мелоксикама на хроматограмме раствора сравнения А при 350 нм (не более 0,1%);

- площадь пика примеси C и примеси D при 350 нм для каждой примеси не должна превышать 0,5 площади пика мелоксикама на хроматограмме раствора сравнения А при 350 нм (не более 0,05%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси при длине волны наибольшего отклика (260 нм или 350 нм) не должна превышать площадь пика мелоксикама на хроматограмме раствора сравнения А при той же длине волны (не более 0,1%);

- сумма примесей - не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,3 площади пика мелоксикама на хроматограмме раствора сравнения А при соответствующей длине волны.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 23,3 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Для проведения испытания готовят исходный раствор 10 мг (точная навеска) субстанции в 1 мл диметилформамида. К 0,1 мл исходного раствора прибавляют 0,9 мл диметилформамида. Для определения полученный раствор разводят водой для ЛАЛ-теста не менее чем в 64 раза.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Во избежание перегрева во время титрования тщательно перемешивают и останавливают титрование сразу после достижения конечной точки.

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 50 мл уксусной кислоты ледяной и 5 мл муравьиной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 35,14 мг мелоксикама C₁₄H₁₃N₃O₄S₂.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке.