"ФС.2.1.0125. Фармакопейная статья. Лозартан калия. Лозартан"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

5-(4'-{[2-Бутил-5-(гидроксиметил)-4-хлор-1H-имидазол-1-ил]метил}[1,1'-бифенил]-2-ил)-1H-тетразол-1-ид калия.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% лозартана калия C₂₂H₂₂ClKN₆O в пересчете на сухое вещество.

Производителям лозартана необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен. Обладает полиморфизмом.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, умеренно растворим в 2-пропаноле, мало растворим в ацетонитриле.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лозартана калия.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 3 мл воды. Раствор должен давать реакцию А на калий (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более суток.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем метанолом до метки.

Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объем метанолом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 6 мг трифенилметанола (примесь G), растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем метанолом до метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют с использованием ультразвуковой бани содержимое флакона фармакопейного стандартного образца лозартана для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси J, K, L и M.

Примечание

Примесь D: 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбальдегид.

Примесь G: трифенилметанол.

Примесь J: [(2-бутил-1-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]ацетат.

Примесь K: 2-бутил-1-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-карбальдегид.

Примесь L: {2-бутил-1-[(2'-{1-[(2-бутил-1-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-1H-тетразол-5-ил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}метанол.

Примесь M: {2-бутил-1-[(2'-{2-[(2-бутил-1-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)метил]-2H-тетразол-5-ил}-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-4-хлор-1H-имидазол-5-ил}метанол.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лозартан - 1 (около 14 мин); примесь D - около 0,9; примесь J - около 1,4; примесь K - около 1,5; примесь L - около 1,6, примесь M - около 1,75; примесь G - около 1,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей G, J, K, L и M используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лозартана для проверки пригодности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси D.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примесей M и G должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси D не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,15%);

- площадь пика каждой из примесей J, K, L и M не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,30%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС "Примеси N-нитрозаминов".

Допустимое содержание примесей:

- N-нитрозодиметиламин (НДМА) - не более 0,300 мкг/г;

- N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) - не более 0,082 мкг/г.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС "Тяжелые металлы", метод 5). Растворяют 2,0 г субстанции в 20 мл смеси равных объемов спирта 96% и воды.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Подвижная фаза: ПФБ - ПФА 400:600.

Растворитель. Метанол - вода 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до метки.

Раствор стандартного образца лозартана калия. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца лозартана калия, растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до метки.

Детектор спектрофотометрический, 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия:

- фактор асимметрии пика (A_S) лозартана должен быть не более 1,4;

- относительное стандартное отклонение площади основного пика должно быть не более 0,5% (6 введений).

Содержание лозартана калия C₂₂H₂₂ClKN₆O в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика лозартана на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика лозартана на хроматограмме раствора стандартного образца лозартана калия;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца лозартана калия, мг;

W - потеря в массе при высушивании субстанции, %;

P - содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце лозартана калия, %.

В плотно укупоренной упаковке.