"ФС.2.1.0020. Фармакопейная статья. Карбамазепин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5H-Дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% карбамазепина C₁₅H₁₂N₂O в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

--------------------------------

<*> Обладает полиморфизмом.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте 96%, очень мало или практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца карбамазепина. Испытание следует проводить в виде дисков без предварительной обработки.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл приготовленного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при 237 и 285 нм и минимумы при 233 и 258 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 189 до 193 °C (ОФС "Температура плавления").

Кислотность или щелочность. К 1,0 г субстанции прибавляют 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, перемешивают в течение 15 мин и фильтруют. К 10 мл фильтрата прибавляют 50 мкл фенолфталеина раствора 1% и 0,5 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М; раствор должен окраситься в красный цвет. Прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М; раствор должен обесцветиться. Прибавляют 0,15 мл метилового красного раствора 0,05%; раствор должен окраситься в красный цвет.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Растворитель. Метанол - вода 500:500.

Подвижная фаза. Тетрагидрофуран - метанол - вода 30:120:850. К 1000 мл полученного раствора прибавляют 0,2 мл муравьиной кислоты 99,7% и 0,5 мл триэтиламина.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле с использованием ультразвуковой бани и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают по 7,5 мг фармакопейных стандартных образцов карбамазепина, примеси A и примеси E, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (дигидрокарбамазепин)10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид [3564-73-6].

Примесь E: (иминодибензил)10,11-Дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин [494-19-9].

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Карбамазепин - 1 (около 10 мин): примесь A - около 0,9; примесь E - около 3,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R) между пиками примеси A и карбамазепина должно быть не менее 1,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A и E не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика карбамазепина на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика карбамазепина на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,02%.

Испытуемый раствор. В коническую колбу помещают 0,6 г субстанции, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, нагревают на водяной бане в течение 10 мин, охлаждают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,8 мкм. Доводят 10 мл полученного раствора водой до 15 мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл хлорида стандартного раствора 400 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.

К 5 мл испытуемого раствора и 5 мл раствора сравнения прибавляют по 1 мл азотной кислоты разведенной 12,5% и выливают в пробирки, содержащие 1 мл серебра нитрата раствора 1,7%.

Пробирки с испытуемым раствором и раствором сравнения помещают в защищенное от света место. Через 5 мин пробирки просматривают на черном фоне перпендикулярно оси пробирок.

Опалесценция испытуемого раствора не должна превышать опалесценцию раствора сравнения.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 10 мл испытуемого раствора (раздел "Родственные примеси") и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца карбамазепина. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца карбамазепина, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца карбамазепина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца карбамазепина относительное стандартное отклонение площади пика карбамазепина должно быть не более 2,0%.

Содержание C₁₅H₁₂N₂O в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика карбамазепина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика карбамазепина на хроматограмме раствора стандартного образца карбамазепина;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца карбамазепина, мг;

P - содержание карбамазепина в фармакопейном стандартном образце карбамазепина, %;

W - потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.