"ФС.2.1.0246.22. Фармакопейная статья. Небиволола гидрохлорид"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

(1RS,1'RS)-1,1'-[(2RS,2'RS)-бис(6-Фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)]-2,2'-иминодиэтанола гидрохлорид

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% небиволола гидрохлорида C₂₂H₂₅F₂NO₄·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в диметилформамиде, малорастворим в метаноле, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца небиволола гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика небиволола на хроматограмме раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида (раздел "Количественное определение").

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Тетрабутиламмония гидросульфата раствор. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 3,4 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в 900 мл воды и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил-тетрабутиламмония гидросульфата раствор 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Вода-ацетонитрил 50:950.

Растворитель. Ацетонитрил-вода 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида (А). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 50 мг (точная навеска) стандартного образца небиволола гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида (Б). В мерную колбу на 100 мл помещают 0,1 мл раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида (А) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси 1. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50,0 мг стандартного образца примеси 1, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси 2. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50,0 мг стандартного образца примеси 2, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси 3. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50,0 мг стандартного образца примеси 3, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 200 мг стандартного образца небиволола гидрохлорида, растворяют в растворителе и прибавляют по 150 мкл раствора стандартного образца примеси 1, раствора стандартного образца примеси 2 и раствора стандартного образца примеси 3, доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида (А) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1: (S)-1-[(R)-6-фторхроман-2-ил]-2-({(R)-2-[(S)-6-фторхроман-2-ил]-2-гидроксиэтил}амино)этанола гидрохлорид и стереоизомеры.

Примесь 2: 2-{бензил-[2-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хроман-2-ил)-2-гидроксиэтил]амино}-1-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хроман-2-ил)этанол, CAS 929706-85-4.

Примесь 3: 2-[{2-(3,4-дигидро-2H-хроман-2-ил)-2-гидроксиэтил}амино]-1-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хроман-2-ил)этанол, CAS 129101-34-4.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида (Б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Небиволол - 1 (около 18 мин); примесь 3 - около 0,8; примесь 1 - около 1,1; примесь 2 - около 2,0.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками небиволола и примеси 1 должно быть не менее 1,5;

- фактор асимметрии пика (A_S) небиволола должен быть не более 2,0;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику небиволола, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика небиволола должно быть не менее 8;

- относительное стандартное отклонение площади пика небиволола должно быть не более 5,0% (6 определений).

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика небиволола на хроматограмме раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца небиволола гидрохлорида, мг;

P - содержание небиволола гидрохлорида в стандартном образце небиволола гидрохлорида, %.

- каждая из примесей 1, 2 или 3 - не более 0,15%;

- любая другая примесь - не более 0,10%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин-этанол-2-пропанол-гексан 90:5:5:0,1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 2,5 мл метанола, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 20 мг (точная навеска) стандартного образца небиволола гидрохлорида, растворяют в 2,5 мл метанола, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

L-Небиволол: (1R)-1-[(2R)-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хроман-2-ил)]-2-{[(2R)-2[(2S)-6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-хроман-2-ил)]-2-гидроксиэтил]амино}этанол, CAS 118457-16-2.

D-Небиволол: (1S)-1-[(2S)-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хроман-2-ил)]-2-{[(2S)-2[(2R)-6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-хроман-2-ил)]-2-гидроксиэтил]амино}этанол, CAS 118457-15-1.

Хроматографируют раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида и испытуемый раствор.

Время удерживания соединений. L-Небиволол - около 10,5 мин; D-небиволол - около 15,5 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида:

- разрешение (R_S) между пиками L-небиволола и D-небиволола должно быть не менее 2,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) L-небиволола должен быть не более 2,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) D-небиволола должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика L-небиволола должно быть не более 2,0% (6 определений);

- относительное стандартное отклонение площади пика D-небиволола должно быть не более 2,0% (6 определений).

Содержание L-небиволола и D-небиволола в препарате в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС "Хроматография").

L-Небиволола должно быть от 48,5% до 51,5%, D-небиволола должно быть от 48,5% до 51,5%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Небиволола гидрохлорид. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора (раздел "Родственные примеси") и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида (А) (раздел "Родственные примеси") и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца небиволола гидрохлорида.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) небиволола должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика небиволола должно быть не более 2,0% (6 определений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику небиволола, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание небиволола гидрохлорида C₂₂H₂₅F₂NO₄·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика небиволола на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика небиволола на хроматограмме раствора стандартного образца небиволола гидрохлорида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца небиволола гидрохлорида, мг;

W - потеря в массе при высушивании, %;

P - содержание небиволола гидрохлорида в стандартном образце небиволола гидрохлорида, %.

Хлориды. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл метанола и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 3,545 мг натрия хлорида NaCl.

Хранение. В сухом защищенном от света месте.