"ФС.2.1.0238.22. Фармакопейная статья. Кетопрофена лизинат"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

(2RS)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота-(2S)-2,6-диамингексановая кислота (1:1)

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% кетопрофена лизината C₁₆H₁₄O₃·C₆H₁₄N₂O₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96%.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кетопрофена лизината.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 260 нм с удельным показателем поглощения от 395 до 425.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

3. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная-этилацетат-триметилпентан 0,3:30:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,16 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена лизината. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 80 мг стандартного образца кетопрофена лизината, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца кетопрофена лизината. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру, насыщенную парами ПФ, и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей и просматривают в УФ свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции кетопрофена лизината на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена лизината.

Пластинку опрыскивают нингидрина раствором 0,5% в ацетоне, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 - 105 °C в течение 10 мин и просматривают в видимом свете.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции кетопрофена лизината на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена лизината.

Температура плавления. От 161 до 165 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Удельное вращение. От -0,1 до +0,1 в пересчете на сухое вещество (5% раствор субстанции в воде, ОФС "Поляриметрия").

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном GY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 6,5 до 7,5 (10% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

1. Метод 1. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5-ацетонитрил-вода 20:430:550.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 5,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Раствор стандартного образца кетопрофена лизината. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 10 мг (точная навеска) стандартного образца кетопрофена лизината, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси C, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают по 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена лизината, раствора стандартного образца примеси A и раствора стандартного образца примеси C и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора - 12 ч.

Примечание

Примесь A: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он, CAS 66067-44-5.

Примесь C: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота, CAS 68432-95-1.

Примесь D: (2RS)-2-[3-(4-метилбензоил)фенил]пропановая кислота, CAS 107257-20-5.

Примесь F: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропаннитрил, CAS 42872-30-0.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Кетопрофен - 1 (около 10 мин); примесь C - около 0,3; примесь D - около 1,5; примесь A - около 1,6; примесь F - около 2,3.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кетопрофена должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками кетопрофена и примеси A должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме стандартного раствора:

- фактор асимметрии каждого из пиков (A_S) кетопрофена, примесей A и C должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков кетопрофена, примесей A и C должно быть не более 7,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по каждому из пиков кетопрофена и примеси A, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси C, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси A на хроматограмме испытуемого раствора А;

S₀ - площадь пика примеси A на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца примеси A, мг;

P - содержание примеси A в стандартном образце примеси A, %.

Содержание примеси C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси C на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S₀ - площадь пика примеси C на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца примеси C, мг;

P - содержание примеси C в стандартном образце примеси C, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора А;

S₀ - площадь пика кетопрофена на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца кетопрофена лизината, мг;

P - содержание кетопрофена лизината в стандартном образце кетопрофена лизината, %.

- примесь A - не более 0,1%;

- примесь C - не более 0,1%;

- примесь D - не более 0,2%;

- примесь F - не более 0,2%;

- любая другая примесь - не более 0,10%;

- сумма примесей, кроме A и C - не более 0,8%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика кетопрофена на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,01%).

2. Метод 2. Определение проводят методом ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 32%-2-пропанол 30:70.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,219 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора Б и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг лизина гидрохлорида и 10 мг аргинина, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора А (50 мкг), испытуемого раствора Б (1 мкг), раствора сравнения (0,25 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру, насыщенную парами ПФ, и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 - 105 °C до полного исчезновения запаха аммиака, опрыскивают нингидрина раствором 0,5% в ацетоне, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 - 105 °C в течение 15 мин и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенных зоны адсорбции.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции кетопрофена лизината на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 2,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Около 0,5 г (точная навеска) субстанции высушивают до постоянной массы при температуре 60 °C и остаточном давлении не выше 0,67 кПа.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Бактериальные эндотоксины. Не более 1,09 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в коническую колбу, растворяют в 75 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,046 мг кетопрофена лизината C₁₆H₁₄O₃·C₆H₁₄N₂O₂.

Хранение. В защищенном от света месте.