"ФС.2.1.0222.22. Фармакопейная статья. Вилдаглиптин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

(2S)-1-{2-[(3-Гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% вилдаглиптина C₁₇H₂₅N₃O₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, умеренно растворим в ацетоне.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца вилдаглиптина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А) (раздел "Количественное определение").

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 5% должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном GY₅, Y₅, BY₅ или B₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

- примесь 1 - не более 0,1%;

- примесь 3 - не более 0,3%;

- примесь 5 - не более 0,1%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма любых других примесей - не более 0,3%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

1. Примесь 1. Определение проводят методом ионообменной хроматографии (ОФС "Ионообменная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 2 л помещают 5,75 г метансульфоновой кислоты, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор примеси 1. Около 10 мг (точная навеска) примеси 1 помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл раствора примеси 1 и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, прибавляют 1,0 мл раствора примеси 1, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь 1: 3-амино-1-адамантанол, CAS 702-82-9.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный и испытуемый растворы.

Время удерживания соединений. Примесь 1 - около 3 мин.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси 1 и вилдаглиптина должно быть не менее 0,8.

На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика примеси 1 должно быть не более 10,0% (6 определений).

Содержание примеси 1 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси 1 на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси 1 на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска примеси 1, мг;

P - содержание примеси 1 в примеси 1, %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,74 г дикалия гидрофосфата в 900 мл воды, доводят значение pH до 6,50 +/- 0,05 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА-ацетонитрил 250:750.

Растворитель. Фосфорная кислота концентрированная-ацетонитрил-вода 1:50:950.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца вилдаглиптина (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл около 40 мг (точная навеска) стандартного образца вилдаглиптина помещают, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца вилдаглиптина (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца вилдаглиптина (А) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают по 1 мг примеси 2, примеси 3, примеси 4 и примеси 5, растворяют в растворе стандартного образца вилдаглиптина (А) и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца вилдаглиптина (Б) и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 2: 2-(3-гидрокси-1-адамантил)-1-имино-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-4-он, CAS 1789703-37-2.

Примесь 3: 1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбоксамид, CAS 565453-39-6.

Примесь 4: 2-(3-гидрокси-1-адамантил)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,4-дион, CAS 1789703-36-1.

Примесь 5: (2S)-1-(2-{[2-((2S)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-(3-гидрокси-1-адамантил)амино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, CAS 1036959-23-5.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина (Б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Вилдаглиптин - 1; примесь 2 - около 0,7; примесь 3 - около 0,75; примесь 4 - около 1,14; примесь 5 - около 1,5.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика вилдаглиптина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками вилдаглиптина и примеси 4 должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (Б) относительное стандартное отклонение площади пика вилдаглиптина должно быть не более 2,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 2 - 0,6; примесь 3 - 0,9; примесь с относительным временем удерживания около 0,83 - 0,5; примесь 4 - 0,7; примесь 5 - 0,6.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (Б);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца вилдаглиптина, мг;

P - содержание вилдаглиптина в стандартном образце вилдаглиптина, %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота-метанол-этанол-гексан 1:50:50:900.

Растворитель. Гексан-этанол 50:50.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 5 мл этанола и доводят объем раствора гексаном до метки.

Раствор стандартного образца вилдаглиптина. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца вилдаглиптина помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г стандартного образца вилдаглиптина и 1 мг примеси 6, растворяют в 5 мл этанола и доводят объем раствора гексаном до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца вилдаглиптина и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 6: (2R)-1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, CAS 1036959-27-9.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Вилдаглиптин - 1; примесь 6 - около 0,8.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика вилдаглиптина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси 6 и вилдаглиптина должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина относительное стандартное отклонение площади пика вилдаглиптина должно быть не более 5,0% (6 введений).

Содержание примеси 6 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси 6 на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца вилдаглиптина, мг;

P - содержание вилдаглиптина в стандартном образце вилдаглиптина, %.

- примесь 6 - не более 0,5%.

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Другие примеси" со следующими изменениями.

Объем пробы 5 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вилдаглиптина (А) и испытуемый раствор.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками вилдаглиптина и примеси 4 должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А):

- фактор асимметрии пика (A_S) вилдаглиптина должен быть от 0,8 до 1,5;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику вилдаглиптина, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок;

- относительное стандартное отклонение площади пика вилдаглиптина должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание вилдаглиптина C₁₇H₂₅N₃O₂ в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика вилдаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца вилдаглиптина (А);

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца вилдаглиптина, мг;

P - содержание вилдаглиптина в стандартном образце вилдаглиптина, %;

W - содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

Хранение. Особые указания отсутствуют.