"ФС.3.1.0127.22. Фармакопейная статья. Гликлазид + Метформина гидрохлорид, таблетки. Гликлазид + Метформин, таблетки"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гликлазид + метформина гидрохлорид, таблетки. Препарат должен соответствовать ОФС "Таблетки" и нижеприведенным требованиям.

Содержит от заявленного количества:

- гликлазид C₁₅H₂₁N₃O₃S - не менее 92,5% и не более 107,5%;

- метформина гидрохлорид C₄H₁₁N₅·HCl - не менее 95,0% и не более 105,0%.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Таблетки".

Подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора должны наблюдаться пики, соответствующие по времени появления пикам гликлазида и метформина на хроматограмме стандартного раствора (раздел "Количественное определение").

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм". Количество гликлазида и метформина гидрохлорида, перешедшее в среду растворения, определяют методом ВЭЖХ в условиях испытания "Количественное определение" со следующими изменениями. Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещена одна таблетка, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации гликлазида около 0,04 мг/мл и метформина гидрохлорида около 0,5 мг/мл.

Раствор стандартного образца гликлазида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида, прибавляют 8 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора средой растворения до метки

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 25 мг (точная навеска) стандартного образца метформина гидрохлорида, растворяют в 25 мл среды растворения, прибавляют 2,0 мл раствора стандартного образца гликлазида и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Гликлазид - 1; метформин - около 0,32.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

- фактор асимметрии пика (A_S) гликлазида должен быть не более 2,5;

- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков гликлазида и метформина должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Количество гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора;

a₀ - навеска стандартного образца гликлазида, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P - содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;

L - заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.

Количество метформина гидрохлорида C₄H₁₁N₅·HCl, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика метформина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика метформина на хроматограмме стандартного раствора;

a₀ - навеска стандартного образца метформина гидрохлорида, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P - содержание метформина гидрохлорида в стандартном образце метформина гидрохлорида, %;

L - заявленное количество метформина гидрохлорида в одной таблетке, мг.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 70% (Q) от заявленного количества гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) от заявленного количества метформина гидрохлорида C₄H₁₁N₅·HCl.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

1. Примесь А метформина. Не более 0,04%.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 2,5 г метформина гидрохлорида, прибавляют 140 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 180 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 15 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. Раствор используют в течение 10 мин после приготовления.

Подвижная фаза (ПФ). Вода - ацетонитрил 20:980.

Раствор стандартного образца примеси А метформина. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 20 мг (точная навеска) стандартного образца примеси А метформина, прибавляют 120 мл ацетонитрила, 50 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 230 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Примечание

Примесь А метформина: N-цианогуанидин, CAS 461-58-5.

Хроматографируют раствор стандартного образца примеси А метформина и испытуемый раствор.

Время удерживания примеси А - около 7 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца примеси А метформина:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси А метформина должно быть не менее 3,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) примеси А метформина должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика примеси А метформина должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси А, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Содержание примеси А метформина в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси А метформина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси А метформина на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А метформина;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца примеси А метформина, мг;

P - содержание примеси А метформина в стандартном образце примеси А метформина, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество метформина гидрохлорида в одной таблетке, мг.

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор А. Растворяют 2,3 мл триэтиламина в 500 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой разведенной 30% до 5,5 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор Б. Растворяют 1,2 мл триэтиламина в 500 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой разведенной 30% до 5,5 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор А - ацетонитрил 410:590.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил - буферный раствор Б 270:730.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 0,1 г гликлазида, прибавляют 40 мл ацетонитрила, 20 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца примеси А гликлазида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 23,5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси А гликлазида, прибавляют 20 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 8 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимость 25 мл помещают 25 мг стандартного образца гликлазида, прибавляют 10 мл ацетонитрила, перемешивают до растворения, прибавляют 2,0 мл раствора стандартного образца примеси А гликлазида и доводят объем раствора водой до метки.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора А и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 8 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 40 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 8 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь А гликлазида: 4-метилбензолсульфонамид, CAS 70-55-3.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гликлазид - 1 (около 21 мин); примесь А гликлазида - около 0,4.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гликлазида должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора А:

- разрешение (R_S) между пиками гликлазида и примеси А гликлазида должно быть не менее 1,5;

- фактор асимметрии пика (A_S) гликлазида должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика гликлазида должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание примеси А гликлазида в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси А гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси А гликлазида на хроматограмме стандартного раствора А;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца примеси А гликлазида, мг;

P - содержание примеси А гликлазида в стандартном образце примеси А гликлазида, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.

Содержание любой другой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой другой примеси гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора Б;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца гликлазида, мг;

P - содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.

- примесь А гликлазида - не более 0,75%;

- примесь с относительным временем удерживания около 1,1 - не более 0,5%;

- любая другая примесь - не более 0,2%;

- сумма примесей - не более 1,0%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС "Однородность дозирования".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 0,9 мл триэтиламина в 950 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой разведенной 30% до 6,0 +/- 0,1. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 10 мг гликлазида и около 0,125 г метформина гидрохлорида, прибавляют 60 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 20 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца гликлазида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 31 мг (точная навеска) стандартного образца гликлазида, прибавляют 15 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают около 31 мг (точная навеска) стандартного образца метформина гидрохлорида, прибавляют 5 мл воды, 12 мл ацетонитрила, 2,0 мл раствора стандартного образца гликлазида и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гликлазид - 1; метформин - около 0,24.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

- фактор асимметрии пика (A_S) гликлазида должен быть не более 2,5;

- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков гликлазида и метформина должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гликлазида, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание гликлазида C₁₅H₂₁N₃O₃S в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика гликлазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика гликлазида на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца гликлазида, мг;

P - содержание гликлазида в стандартном образце гликлазида, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество гликлазида в одной таблетке, мг.

Содержание метформина гидрохлорида C₄H₁₁N₅·HCl в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика метформина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика метформина на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца метформина гидрохлорида, мг;

P - содержание метформина гидрохлорида в стандартном образце метформина гидрохлорида, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество метформина гидрохлорида в одной таблетке, мг.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Хранение лекарственных средств".