"ФС.3.1.0117.22. Фармакопейная статья. Анагрелида гидрохлорид, капсулы. Анагрелид, капсулы"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат анагрелида гидрохлорид, капсулы. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Капсулы" и нижеприведенным требованиям.

Содержит анагрелида гидрохлорид моногидрат в количестве эквивалентном не менее 95,0% и не более 105,0% от заявленного количества анагрелида C₁₀H₇Cl₂N₃O.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Капсулы".

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика анагрелида на хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида (раздел "Количественное определение").

2. Качественная реакция. В коническую колбу вместимостью 25 мл помещают навеску порошка содержимого капсул, соответствующую 5 мг анагрелида, прибавляют 15 мл метанола, суспендируют и фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм". Количество анагрелида, перешедшее в среду растворения, определяют методом ВЭЖХ в условиях испытания "Количественное определение" со следующими изменениями.

Растворы, содержащие анагрелида гидрохлорид используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещена одна капсула, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 15 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации анагрелида около 0,59 мкг/мл.

Раствор стандартного образца анагрелида гидрохлорида. Около 42 мг (точная навеска) стандартного образца анагрелида гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 15 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и 400 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца анагрелида гидрохлорида и испытуемый раствор.

Количество анагрелида C₁₀H₇Cl₂N₃O, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика анагрелида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика анагрелида на хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида;

a₀ - навеска стандартного образца анагрелида гидрохлорида, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P - содержание анагрелида гидрохлорида в стандартном образце анагрелида гидрохлорида, %;

L - заявленное количество анагрелида в одной капсуле, мг;

256,09 - молекулярная масса анагрелида;

292,55 - молекулярная масса анагрелида гидрохлорида.

Через 15 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) анагрелида C₁₀H₇Cl₂N₃O.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы, содержащие анагрелида гидрохлорид и его примеси используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды, доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,00 +/- 0,05, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза. Ацетонитрил - буферный раствор 270:730.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 7:13.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску содержимого капсул, соответствующую около 2 мг анагрелида, прибавляют 80 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, перемешивают в течение 15 мин и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Центрифугируют при скорости 4000 об/мин в течение 15 мин.

Раствор стандартного образца анагрелида гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 12,2 мг (точная навеска) стандартного образца анагрелида гидрохлорида, прибавляют 80 мл ацетонитрила и 0,2 мл хлористоводородной кислоты раствора 2 М, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точную навеску) стандартного образца примеси 2 и 5 мг (точную навеску) стандартного образца примеси 4, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,4 мг стандартного образца анагрелида гидрохлорида, прибавляют 3 мл ацетонитрила и 20 мкл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл полученного раствора, прибавляют 1,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1: (2-амино-5,6-дихлорхиназолин-3(4H)-ил)уксусная кислота, CAS 1159977-03-3.

Примесь 2: этил[2-(6-амино-2,3-дихлорбензиламино)ацетат], CAS 85325-12-8.

Примесь 4: этил[2-(5,6-дихлор-2-имино-1,2-дихлорхиназолин-3(4H)-ил)ацетата] гидробромид, CAS 70381-75-8.

Примесь 5: 6,7,8-трихлор-3,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(1H)-он, CAS 1092352-99-2.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца анагрелида гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Анагрелид - 1 (около 4,5 мин); примесь 1 - около 0,4; примесь 2 - около 0,8; примесь 4 - около 1,6.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками анагрелида и примеси 2 должно быть не менее 1,5;

- разрешение (R_S) между пиками анагрелида и примеси 4 должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) анагрелида должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика анагрелида должно быть не более 5,0% (6 определений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику анагрелида, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика анагрелида должно быть не менее 10.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика анагрелида на хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида;

a₁ - навеска содержимого капсул, мг;

a₀ - навеска стандартного образца анагрелида гидрохлорида, мг;

P - содержание анагрелида гидрохлорида в стандартном образце анагрелида гидрохлорида, %;

G - средняя масса одной капсулы, мг;

L - заявленное количество анагрелида в одной капсуле, мг;

256,09 - молекулярная масса анагрелида;

292,55 - молекулярная масса анагрелида гидрохлорида.

- примесь 1 - не более 0,7%;

- любая другая примесь - не более 0,2%;

- сумма примесей - не более 1,5%.

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС "Однородность дозирования". При использовании способа 1 определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Количественное определение" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают содержимое одной капсулы, промывая оболочку капсулы 2 - 3 мл метанола, прибавляют 0,75 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М, перемешивают, прибавляют 20 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки. При необходимости полученный раствор разводят метанолом до концентрации анагрелида около 0,02 мг/мл. Раствор используют свежеприготовленным.

Содержание анагрелида C₁₀H₇Cl₂N₃O в одной капсуле в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика анагрелида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика анагрелида на хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида;

a₀ - навеска стандартного образца анагрелида гидрохлорида, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P - содержание анагрелида гидрохлорида в стандартном образце анагрелида гидрохлорида, %;

G - средняя масса одной капсулы, мг;

L - заявленное количество анагрелида в одной капсуле, мг;

256,09 - молекулярная масса анагрелида;

292,55 - молекулярная масса анагрелида гидрохлорида.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Растворы, содержащие анагрелида гидрохлорид используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,93 г аммония ацетата в 900 мл воды и доводят значение pH раствора уксусной кислотой ледяной до 4,00 +/- 0,05, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 360:640.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску содержимого капсул, соответствующую около 2 мг анагрелида, прибавляют 3,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М, перемешивают, прибавляют 70 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор стандартного образца анагрелида гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 30 мг (точная навеска) стандартного образца анагрелида гидрохлорида, прибавляют 1,5 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М, перемешивают, прибавляют 40 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца анагрелида гидрохлорида и испытуемый раствор.

Время удерживания соединений. Анагрелид - около 4 мин.

На хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) анагрелида должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика анагрелида должно быть не более 2,0% (6 определений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику анагрелида, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Содержание анагрелида C₁₀H₇Cl₂N₃O в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика анагрелида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика анагрелида на хроматограмме раствора стандартного образца анагрелида гидрохлорида;

a₁ - навеска содержимого капсул, мг;

a₀ - навеска стандартного образца анагрелида гидрохлорида, мг;

P - содержание анагрелида гидрохлорида в стандартном образце анагрелида гидрохлорида, %;

G - средняя масса одной капсулы, мг;

L - заявленное количество анагрелида в одной капсуле, мг;

256,09 - молекулярная масса анагрелида;

292,55 - молекулярная масса анагрелида гидрохлорида.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Хранение лекарственных средств".