"ФС.3.1.0153.22. Фармакопейная статья. Кеторолака трометамол, таблетки, диспергируемые в полости рта. Кеторолак, таблетки, диспергируемые в полости рта"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2022 N 246)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кеторолака трометамол, таблетки, диспергируемые в полости рта. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Таблетки" и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Таблетки".

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола (раздел "Количественное определение").

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца кеторолака трометамола в области от 200 до 400 нм должны иметь максимум при одной и той же длине волны.

Растворитель. Вода - метанол 50:50.

Испытуемый раствор. К навеске порошка растертых таблеток, соответствующей 0,1 г кеторолака трометамола, прибавляют 80 мл растворителя и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, доводят объем растворителем до 250 мл, выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин и фильтруют надосадочную жидкость. Доводят 3,0 мл полученного фильтрата растворителем до 50 мл. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. К 12 мг стандартного образца кеторолака трометамола прибавляют 30 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до 50 мл. Доводят 5,0 мл полученного раствора растворителем до 50 мл. Раствор используют свежеприготовленным.

Распадаемость. Не более 3 мин (ОФС "Распадаемость таблеток и капсул").

Дисперсность. В соответствии с ОФС "Таблетки".

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм". Количество кеторолака трометамола, перешедшее в среду растворения, определяют методом спектрофотометрии (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 15 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации кеторолака трометамола около 5 мкг/мл.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл метанола, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. Среда растворения.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца кеторолака трометамола на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 322 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Количество кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где A₁ - оптическая плотность испытуемого раствора;

A₀ - оптическая плотность раствора стандартного образца кеторолака трометамола;

a₀ - навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P - содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;

L - заявленное количество кеторолака трометамола в одной таблетке, мг.

Через 15 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) от заявленного количества кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 5,75 г аммония дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,00 +/- 0,05. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Тетрагидрофуран - буферный раствор 300:700.

Растворитель. Тетрагидрофуран - вода 30:70.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 60 мг кеторолака трометамола, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70 мл растворителя и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин. Охлаждают раствор до комнатной температуры, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют. Срок годности раствора - 1 сут при хранении в защищенном от света месте.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. Около 15 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. Срок годности - 19 ч при хранении в защищенном от света месте.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг стандартного образца кеторолака трометамола и 5 мг стандартного образца "1-кетоаналога", прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения навески, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца кеторолака трометамола и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

1-Гидроксианалог: [(1RS)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил](фенил)метанон, CAS 154476-25-2.

1-Кетоаналог: 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-он, CAS 113502-52-6.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца кеторолака трометамола и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кеторолак - 1 (около 11 мин); "1-гидроксианалог" - около 0,59; "1-кетоаналог" - около 0,92.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками "1-кетоаналога" и кеторолака должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола:

- фактор асимметрии пика (A_S) кеторолака должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 5,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кеторолака, должна составлять не менее 5500 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кеторолака должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: "1-гидроксианалог" - 0,73; "1-кетоаналог" - 0,56.

Содержание каждой из примесей в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;

P - содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество кеторолака трометамола в одной таблетке, мг.

- "1-гидроксианалог" - не более 0,5%;

- "1-кетоаналог" - не более 0,8%;

- любая другая примесь - не более 0,2%;

- сумма примесей - не более 1,0%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,1%).

Вода. Не более 5,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) порошка растертых таблеток.

Однородность дозирования. В соответствии с ОФС "Однородность дозирования". При использовании способа 1 определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Количественное определение" со следующим изменением.

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 5 мл воды и выдерживают на ультразвуковой бане до полного распада таблетки. Прибавляют 20 мл метанола и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин. Охлаждают раствор до комнатной температуры, доводят объем раствора метанолом до метки и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят метанолом до ожидаемой концентрации кеторолака трометамола около 0,03 мг/мл. Срок годности - 24 ч при хранении в защищенном от света месте.

Хроматографируют раствор стандартного образца кеторолака трометамола и испытуемый раствор.

Содержание кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃ в одной таблетке в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола;

a₀ - навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;

P - содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;

L - заявленное количество кеторолака трометамола в одной таблетке, мг.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота - вода - метанол 10:490:500.

Растворитель. Метанол - вода 50:50.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, соответствующую около 0,15 г кеторолака трометамола, помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 50 мл воды, 200 мл метанола и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин. Охлаждают раствор до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор стандартного образца кеторолака трометамола. Около 15 мг (точная навеска) стандартного образца кеторолака трометамола помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 15 мл растворителя и выдерживают на ультразвуковой бане до растворения навески. Охлаждают раствор до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. Срок годности - 18 ч при хранении в защищенном от света месте.

Хроматографируют раствор стандартного образца кеторолака трометамола и испытуемый раствор.

На хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола:

- фактор асимметрии пика (A_S) кеторолака должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика кеторолака должно быть не более 2,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кеторолака, должна составлять не менее 4000 теоретических тарелок.

Содержание кеторолака трометамола C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃ в препарате в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика кеторолака на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кеторолака на хроматограмме раствора стандартного образца кеторолака трометамола;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца кеторолака трометамола, мг;

P - содержание кеторолака трометамола в стандартном образце кеторолака трометамола, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество кеторолака трометамола в одной таблетке, мг.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Хранение лекарственных средств".