"ФС.2.1.0194.18. Фармакопейная статья. Трамадола гидрохлорид. Трамадол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% трамадола гидрохлорида C₁₆H₂₅NO₂·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в изопропаноле, очень мало растворим в ацетоне.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца трамадола гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,008% раствора субстанции в воде в области длин волн от 230 до 320 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 272 нм и плечо от 276 до 279 нм.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность"). Для определения 50 мг субстанции растворяют в 10 мл воды.

4. Качественная реакция. 50 мг субстанции растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты. Должно появиться ярко-желтое окрашивание.

Температура плавления. От 180 до 184 °C (ОФС "Температура плавления").

<*> Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей").

Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (5% раствор субстанции в воде при длине кюветы 10 см, ОФС "Поляриметрия").

1. Примеси A и другие. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил-трифторуксусная кислота-вода 295:1,5:703,5.

Испытуемый раствор. Около 150 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения А. 5,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят ПФ до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят ПФ до метки.

Раствор сравнения Б. 5 мг стандартного образца примеси A (rac-(1R,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол, CAS 2914-77-2) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 4,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками примеси A и трамадола должно быть не менее 2,0.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения Б используется для идентификации пика примеси A.

Относительные времена удерживания компонентов. Трамадол - 1 (около 5 мин); примесь A - около 0,85.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,02%).

2. Примесь E. Определение проводят методом ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄, предварительно промытая метанолом.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 32%-2-пропанол-толуол 1:19:80.

Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в 2 мл метанола.

Раствор сравнения А. 25 мг стандартного образца трамадола помещают в мерную колбу вместимостью 5 мл, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. 5 мг стандартного образца примеси A растворяют в 1,0 мл полученного раствора.

Раствор сравнения Б. 5 мг стандартного образца примеси E ((2RS)-2-[(диметиламино)метил]циклогексан-1-он, CAS 15409-60-6) растворяют в 5 мл метанола. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора метанолом до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (500 мкг трамадола гидрохлорида), раствора сравнения А (по 50 мкг трамадола гидрохлорида и примеси A) и раствора сравнения Б (1 мкг примеси E).

Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин и помещают в один желобок двужелобковой камеры таким образом, чтобы слой силикагеля был ориентирован на середину камеры. Другой желобок камеры заполнен аммиака раствором концентрированным 32%. Через 20 минут в первый желобок помещают ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и помещают на 1 час в камеру, насыщенную парами йода, после чего просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме раствора сравнения А четко видны две явно разделенные зоны адсорбции.

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси E, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%).

Примечание.

При отсутствии двужелобковой камеры пластинку помещают в обычную камеру с находящимся в ней бюксом с аммиака раствором концентрированным 32% (около 20 мл) для насыщения. Через 20 мин в камеру осторожно приливают ПФ, отстранив предварительно пластинку, и хроматографируют восходящими способом. Далее поступают, как указано выше.

Кислотность. 1,0 г субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 20,0 мл. К 10,0 мл полученного раствора прибавляют 0,2 мл 0,1% спиртового раствора метилового красного и 0,2 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Окраска раствора должна измениться с красной на желтую от прибавления не более 0,4 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Вода. Не более 0,5% (ОФС "Определение воды"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора" и "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,18 г (точная навеска) субстанции растворяют в 25 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,98 мг трамадола гидрохлорида C₁₆H₂₅NO₂·HCl.

Хранение. В защищенном от света месте.