"ФС.3.1.0043.18. Фармакопейная статья. Кетопрофен, гель для наружного применения"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кетопрофен, гель для наружного применения. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Мази" и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества кетопрофена C₁₆H₁₄O₃.

Описание. Прозрачный или слабо опалесцирующий однородный гель с характерным запахом.

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора ("Количественное определение").

2. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Растворы используют свежеприготовленными и защищают от действия света.

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота - диизопропиловый эфир - толуол 1:30:70.

Испытуемый раствор. Количество геля, содержащего 50 мг кетопрофена, взбалтывают с 20 мл спирта 96% и фильтруют.

Раствор сравнения. 50 мг стандартного образца кетопрофена растворяют в 20 мл спирта 96%.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (12,5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5 - ацетонитрил - вода 20:430:550.

Растворитель. Вода - ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. Точную навеску препарата, содержащую около 50 мг субстанции кетопрофена, помещают в колбу Эрленмейера вместимостью 200 мл, прибавляют 100 мл растворителя и встряхивают на орбитальном шейкере при 300 об/мин в течение 30 мин. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.

Раствор сравнения А. 5,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. 2,0 мг стандартного образца примеси A кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения В. 2,0 мг стандартного образца примеси C кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Г. 10,0 мг стандартного образца этилового эфира кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 15 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Д. К 1,0 мл раствора сравнения А прибавляют 1,0 мл раствора сравнения Б и 1,0 мл раствора сравнения В.

Раствор сравнения Е. 1,0 мл стандартного раствора ("Количественное определение") помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание.

Примесь A: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он, CAS 66067-44-5;

примесь C: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота, CAS 68432-95-1.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А - Д.

Пригодность хроматографической систем. На хроматограмме раствора сравнения Д:

- разрешение (R) между пиками примеси C и кетопрофена должно быть не менее 7,0;

- разрешение (R) между пиками кетопрофена и примеси A должно быть не менее 7,0.

На хроматограмме раствора сравнения Е отношение сигнал/шум для основного пика должно быть не менее 10.

Относительные времена удерживания соединений: кетопрофен - 1,0 (около 8 мин), примесь C - около 0,3, примесь A - около 1,6, этиловый эфир кетопрофена - около 4,8.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика этилового эфира кетопрофена не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 2,0%);

- площадь пика примеси A кетопрофена не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,4%);

- площадь пика примеси C кетопрофена не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,4%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8%);

- суммарная площадь пиков всех неидентифицированных примесей не должна превышать 1,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Е (менее 0,05%).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. Точную навеску препарата, содержащую около 12,5 мг субстанции кетопрофена, помещают в колбу Эрленмейера вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл растворителя и встряхивают на орбитальном шейкере при 300 об/мин в течение 30 мин. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.

Стандартный раствор. Около 12,5 мг (точная навеска) стандартного образца кетопрофена помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 20 мл растворителя, выдерживают в ультразвуковой ванне в течение 6 +/- 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Содержание кетопрофена C₁₆H₁₄O₃ в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика кетопрофена на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кетопрофена на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска препарата, мг;

a₀ - навеска стандартного образца кетопрофена, мг;

P - содержание кетопрофена в стандартном образце кетопрофена, %.

Хранение. В защищенном от света месте.