"ОФС.1.7.1.0011.18. Общая фармакопейная статья. Биотехнологические лекарственные препараты"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание")

Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на биотехнологические лекарственные препараты. Биотехнологические лекарственные препараты (БтЛП) - лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах, включая измененные клетки млекопитающих), гибридомного метода и метода моноклональных антител.

БтЛП могут содержать белки, пептиды или производные белков и пептидов, гликопротеины; живые или инактивированные микроорганизмы (бактерии, вирусы), их антигены, антитела к ним, метаболиты и другие действующие вещества биологического происхождения (например, пробиотики, бактериофаги, цитокины, моноклональные антитела, рекомбинантные белки и т.п.).

Данная ОФС не распространяется на антибиотики, синтетические пептиды и полипептиды, гепарины, витамины, метаболиты клеток.

В состав БтЛП могут входить вспомогательные вещества различного функционального назначения (стабилизаторы, сорбенты, консерванты, наполнители и др.).

Производство БтЛП отличается сложностью и многообразием технологических процессов (например, культивирование штаммов микроорганизмов и клеток эукариот, экстракция веществ из биологических тканей и крови человека и животных, применение технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной технологии и др.). Эти биотехнологические процессы характеризуются вариабельностью, что может приводить к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов. Безопасность биотехнологических лекарственных средств основывается на строгом контроле их исходных материалов. При оценке рисков контаминации исходного сырья и исходных материалов особое внимание уделяется риску, связанному с контаминацией возбудителями губчатой энцефалопатии животных (ОФС "Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств") и латентными вирусами (ОФС "Вирусная безопасность"). Также должно быть уделено внимание исходным материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (таким как питательные среды, используемые для симуляции асептического розлива, и смазочные материалы, которые могут контактировать с продуктом).

Используемые в процессе производства клетки и материалы биологического происхождения должны быть охарактеризованы и соответствовать требованиям микробиологической и вирусной безопасности в соответствии с ОФС "Требования к клеточным культурам - субстратам производства биологических лекарственных препаратов". Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, должно быть основано на системе главной и рабочей посевных культур и (или) банков клеток. Такая система может быть неприменимой ко всем типам биотехнологических лекарственных препаратов.

Качество БтЛП обеспечивается соблюдением основных условий:

- в производстве используют только изученные, генетически стабильные производственные штаммы микробов, штаммы-продуценты охарактеризованные и депонированные в официальных коллекциях, ежегодно контролируемые по всем биологическим свойствам в соответствии с регламентированными требованиями; при этом на основе материалов по изучению генетической стабильности производственного штамма, ограничивают число пассажей микроба (ОФС "Пробиотики"; ОФС "Бактериофаги", ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК");

- используют адекватные питательные среды, обладающие высокими ростовыми свойствами (сырье, реактивы и реагенты, используемые при производстве питательных сред, должны иметь сертификаты, подтверждающие их качество);

- используют культуры клеток, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, депонированные в официальных коллекциях и разрешенные к использованию для производства (при культивировании клеток не допускается использование нативной сыворотки крови человека, а также антибиотиков группы пенициллина) (ОФС "Требования к клеточным культурам - субстратам производства биологических лекарственных препаратов").

Субстанции, используемые при получении лекарственных препаратов, выпускаемые на разных производствах, должны быть зарегистрированы в установленном порядке.

Производство БтЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств. При производстве и/или испытании препарата с использованием микроорганизмов I - II или III - IV группы патогенности работу проводят при соблюдении соответствующих санитарно-эпидемиологических правил.

При производстве БтЛП определенные промежуточные этапы производства, являющиеся критическими стадиями/точками в технологии производства, должны быть указаны и определены соответствующие методы внутрипроизводственного контроля. Для биотехнологических материалов, которые не могут быть простерилизованы, производство должно проводиться в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Все этапы процесса производства должны быть валидированы. Испытания, проводимые в рамках валидации технологического процесса для производства БтЛП, должны включать надлежащую оценку, как самого технологического процесса производства, так и каждого его этапа по отдельности (например, этапа культивирования клеток, этапа сбора клеток, выросших в культуре, этапов очистки, смешивания, стерилизации, наполнения и т.п.). Кроме того, необходимо наличие данных, подтверждающих, что на любом из своих этапов валидированный технологический процесс способен обеспечить получение лекарственного препарата и промежуточных продуктов воспроизводимого качества, то есть продуктов, качество которых удовлетворяет характеристикам качества и требованиям, установленным в спецификациях на эти продукты.

Производство БтЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств.

При изменениях производственного процесса, введении нового регламента или способа производства, оказывающих влияние на качество БтЛП и/или стабильность и воспроизводимость процесса, представляются доказательства их пригодности для серийного производства и материалы по валидации процесса и сопоставимости продукта.

Контроль БтЛП включает в себя, наряду с физико-химическими и иммунохимическими методами биологические, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности.

БтЛП выпускают в различных лекарственных формах: лиофилизаты, порошки, растворы, суспензии, таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, мази, спреи и др. Лиофилизаты могут быть выпущены в комплекте с растворителем, разрешенным к медицинскому применению, в соответствующей дозировке при данном способе применения. Растворитель не должен влиять на качество препарата.

Требования к испытаниям фармацевтических биотехнологических субстанций регламентируются нижеприведенными показателями, а также требованиями ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК", ОФС "Пробиотики", ОФС "Бактериофаги".

Требования к качеству фармацевтической субстанции и методы для нижеперечисленных испытаний изложены в ОФС "Биологические лекарственные препараты" и ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК", в разделе "Испытания фармацевтической субстанции": Описание. Подлинность. Прозрачность раствора, цветность раствора. pH. Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Остаточные белки клетки-хозяина. Остаточная ДНК штамма-продуцента. Стерильность. Микробиологическая чистота. Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Аномальная токсичность. Химические показатели. Вещества, вносимые в препарат. Специфическая активность. Транспортирование и хранение.

Методики, используемые для проведения испытаний, должны быть описаны максимально подробно с указанием квалификации реактивов, реагентов, лабораторного оборудования, приборов, требований к животным, штаммам микробов и культур клеток и т.д.

Требования к качеству БтЛП и методы для проведения нижеперечисленных испытаний изложены в ОФС "Биологические лекарственные препараты" в разделе "Испытания биологического лекарственного препарата": Описание. Подлинность. Стерильность. Микробиологическая чистота. Отсутствие посторонней микрофлоры. Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Аномальная токсичность. Специфическая активность. Химические показатели. Вещества, вносимые в препарат. Производственные штаммы микроорганизмов и штаммы для контроля. Растворители, выпускаемые в комплекте с лиофилизированным препаратом. Упаковка и маркировка. Транспортирование и хранение.

Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Требования к чистоте, родственным соединениям и посторонним примесям должны обеспечивать безопасность и эффективность БтЛП (ОФС "Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК"). Определяют допустимое содержание примесей и родственных соединений в БтЛП (единице объема или массы) веществ или образующихся в процессе хранения.

Чистоту препарата оценивают с помощью комплекса методов. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Хроматография", ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография", ОФС "Капиллярный электрофорез", ОФС "Электрофорез в полиакриламидном геле", ОФС "Изоэлектрическое фокусирование", ОФС "Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот", ОФС "Метод иммуноферментного анализа".

Определяют содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в БтЛП, полученных методом генной инженерии. Содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в БтЛП не должно превышать показателей, определенных международными требованиями.

Показатели качества БтЛП ("Прозрачность", "Цветность", "Время восстановления препарата" "pH", "Время распадаемости", "Температура и время плавления или время полной деформации", "Извлекаемый объем", "Потеря в массе при высушивании" или "Вода", "Средняя масса и отклонения от средней массы", "Механические включения", "Осмолярность") лекарственных форм регламентируют согласно требованиям ОФС "Лекарственные формы" и ОФС на соответствующие лекарственные формы (раствор - ОФС "Растворы"; суспензия - ОФС "Суспензии"; эмульсия - ОФС "Эмульсии"; раствор, суспензия - ОФС "Лиофилизаты", ОФС "Лекарственные средства для парентерального применения" и "Глазные лекарственные формы"; порошок - ОФС "Порошки"; таблетка - ОФС "Таблетки"; суппозиторий - ОФС "Суппозитории"; капсула - ОФС "Капсулы"; аэрозоль или спрей - ОФС "Аэрозоли и спреи"; мазь, линимент, гель - ОФС "Мази" и др.).

Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС "Биологические лекарственные препараты", ОФС "Лекарственные формы для парентерального применения", ОФС "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств" и ОФС "Биологические лекарственные препараты".

Транспортирование и хранение. В соответствии с ОФС "Лекарственные формы для парентерального применения", ОФС "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств", ОФС "Биологические лекарственные препараты".