"ФС.2.1.0005.15. Фармакопейная статья. Артикаина гидрохлорид. Артикаин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Метил{4-метил-3-[(2RS)-2-(пропиламино)пропанамидо]тиофен-2-карбоксилата} гидрохлорид

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% артикаина гидрохлорида C₁₃H₂₀N₂O₃S·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим или легко растворим в спирте 96%, мало растворим в ацетоне.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра стандартного образца артикаина гидрохлорида (Приложение).

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения 0,002% раствора субстанции в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М в области длин волн от 200 до 350 нм должен иметь максимум при 272 нм и минимум при 230 нм.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Температура плавления. От 167 до 172 °C (начало разложения, ОФС "Температура плавления").

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании на "Прозрачность раствора", не должна превышать эталон BY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 4,2 до 5,2 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

0,01 М раствор натрия гептансульфоната pH 2,0. В химический стакан вместимостью 1 л помещают 2,02 г натрия гептансульфоната и 4,08 г калия фосфата однозамещенного, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 2,0 +/- 0,1 фосфорной кислотой и доводят объем раствора водой до 1 л.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - 0,01 М раствор натрия гептансульфоната pH 2,0 25:75.

Испытуемый раствор. Около 10 мг субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор примесей. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A и около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси E помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Около 10 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 8 мл ПФ, прибавляют 0,2 мл раствора примесей, перемешивают и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора примесей помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание.

Примесь A: метил{4-метил-3-[2-(пропиламино) ацетамидо]тиофен-2-карбоксилат}, CAS 1712677-79-6;

примесь E: метил{4-метил-3-[(2RS)-2-[(пропан-2-ил)амино]пропанамидо]тиофен-2-карбоксилат), CAS 1796888-45-3.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примесей A и E должно быть не менее 1,2.

Относительные времена удерживания соединений. Артикаин - 1, примесь A - около 0,8, примесь E - около 0,86.

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков любых других примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,7 ЕЭ на 1 мг артикаина гидрохлорида (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 40 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 30 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

К около 0,2 г (точная навеска) субстанции прибавляют 10 мл уксусной кислоты ледяной и 4 мл раствора ртути(II) ацетата, перемешивают до растворения навески, прибавляют 2 капли кристаллического фиолетового раствора 0,1% и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. В конце титрования (при первом изменении цвета индикатора) прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и продолжают титрование до появления голубовато-зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,08 мг артикаина гидрохлорида C₁₃H₂₀N₂O₃S·HCl.

Хранение. В защищенном от света месте.