"ФС.2.1.0124.18. Фармакопейная статья. Лизиноприл. Лизиноприла дигидрат"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% лизиноприла C₂₁H₃₁N₃O₅ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96%.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца лизиноприла.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца ("Родственные примеси").

Удельное вращение. От -43 до -47 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в растворе цинка ацетата).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Фосфатный буферный раствор pH 3,8. 3,12 г натрия дигидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 3,8 фосфорной кислотой разведенной 10% и доводят водой до 1000 мл.

Фосфатный буферный раствор pH 3,5. 3,12 г натрия дигидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 3,5 фосфорной кислотой разведенной 10% и доводят водой до 1000 мл.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - фосфатный буферный раствор pH 3,8 3:97.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил - фосфатный буферный раствор pH 3,5 20,5:79,5.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФА и доводят объем ПФА до 10,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 7,5 мг (точная навеска) стандартного образца лизиноприла, около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси A и около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси E растворяют в ПФА и доводят объем ПФА до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФА до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Раствор сравнения В. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси F растворяют в ПФА и доводят объем ПФА до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Раствор сравнения Г. Около 5 мг (точная навеска) стандартного образца примеси G растворяют в ПФА и доводят объем ПФА до 25,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Примечание.

Примесь A: (2RS)-2-амино-4-фенилбутановая кислота, CAS 7636-28-4;

примесь E: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1R)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота, CAS 85955-59-5;

примесь F: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1S)-1-карбокси-3-циклогексилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота, CAS 1132650-67-9;

примесь G: (2S)-1-[(2S)-6-амино-2-{[(1S)-1-{[(5S)-5-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}-6-[(2S)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексил]карбамоил}-3-фенилпропил]амино}гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота, CAS 1356839-89-8.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В и Г.

Пригодность хроматографической системы с использованием растворов сравнения А и Б определяется в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующими уточнением и дополнением:

- на хроматограмме раствора сравнения А разрешение (R) между пиками лизиноприла и примеси E должно быть не менее 1,5;

- на хроматограмме раствора сравнения Б отношение сигнал/шум (S/N) для основного пика должно быть не менее 45.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения А используется для идентификации пиков примесей A и E; хроматограмма раствора сравнения В используется для идентификации пика примеси F; хроматограмма раствора сравнения Г используется для идентификации пика примеси G.

Относительные времена удерживания соединений. Лизиноприл - 1 (около 14 мин); примесь A - около 0,7; примесь E - около 1,2; примесь F - около 1,9; примесь G - около 2,9.

Поправочные коэффициенты. Площадь пика примеси F умножается на 2,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой из примесей A, E и F должна быть не более 3-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3%);

- площадь пика примеси G должна быть не более 1,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой единичной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей должна быть не более 5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%), а также пики с временами удерживания менее 3 мин.

Вода. Не менее 8,0% и не более 9,5% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,35 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 40,55 мг лизиноприла C₂₁H₃₁N₃O₅.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.