"ФС.2.1.0127.18. Фармакопейная статья. Макрогол 3350. Макрогол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 97,0% и не более 103,0% макрогола в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белые или почти белые мягкие на ощупь частицы.

Растворимость. Легко растворим в воде и хлороформе, растворим в спирте 95%.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в виде жидкой пленки, в области от 4000 см^-1 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца макрогола 3350.

2. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 0,1 г калия тиоцианата и 0,1 г кобальта нитрата, тщательно перемешивают стеклянной палочкой. Прибавляют 5 мл метиленхлорида и взбалтывают. Жидкая фаза должна окраситься в синий цвет.

3. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца ("Количественное определение").

Температура затвердевания. От 53 до 57 °C (ОФС "Температура затвердевания"). Перед определением субстанцию сушат в течение 4 ч при температуре от 100 до 105 °C.

Кинематическая вязкость. От 76 до 110 мм²·с^-1 для 50% (м/м) водного раствора (ОФС "Вязкость"). Измерение проводят на вискозиметре Уббелоде.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 25 г субстанции в 100 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 1).

pH. От 4,5 до 7,5 (5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Гидроксильное число. От 30 до 38 (ОФС "Гидроксильное число", метод 2). Для определения используют около 12 г (точная навеска) субстанции.

Среднее значение молекулярной массы и полидисперсность. Масса от 3015 до 3685 г/моль, полидисперсность от 90 до 110% от указанного на упаковке значения или в области значений, приведенных на упаковке. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Вода.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г испытуемой субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора до метки тем же растворителем. Фильтруют через гидрофильный тефлоновый мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата.

Растворы сравнения А, Б, В, Г, Д. В мерные колбы вместимостью 100 мл помещают по 0,1 г стандартных образцов макрогола 1000, 2000, 3000, 4000 и 6000, растворяют в ПФ и доводят объем раствора до метки тем же растворителем. Фильтруют через гидрофильный тефлоновый мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В, Г, Д, определяя времена выхода максимумов пиков.

Строят график зависимости времени выхода пиков (по оси абсцисс) от логарифма молекулярной массы (по оси ординат) стандартных образцов. Из полученной кривой рассчитывают среднюю арифметическую и средневзвешенную молекулярные массы испытуемой субстанции. Вычисляют полидисперсность как отношение средневзвешенной молекулярной массы к средней арифметической молекулярной массе.

Свободная уксусная кислота. Не более 0,025%.

Около 5,0 г (точная навеска) субстанции растворяют при нагревании до 30 °C в 20 мл предварительно нейтрализованного по фенолфталеину спирта 96% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до перехода окраски в розовую (индикатор - 2 капли 0,1% раствора фенолфталеина).

Содержание уксусной кислоты в процентах (X) вычисляют по формуле:

где V - объем 0,1 М раствора натрия гидроксида, мл;

a - навеска субстанции, г.

Формальдегид. Не более 0,003%. Определение проводят методом спектрофотометрии.

Раствор натриевой соли хромотроповой кислоты. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,60 г натриевой соли хромотроповой кислоты, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Испытуемый раствор. К 1,00 г испытуемой субстанции прибавляют 0,25 мл раствора натриевой соли хромотроповой кислоты, охлаждают на ледяной бане и прибавляют 5,0 мл серной кислоты концентрированной. Выдерживают в течение 15 мин и медленно доводят объем раствора водой до 10,0 мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,860 г 35% раствора формальдегида и доводят водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,25 мл раствора натриевой соли хромотроповой кислоты, охлаждают на ледяной бане и прибавляют 5,0 мл серной кислоты концентрированной. Выдерживают в течение 15 мин и медленно доводят объем раствора водой до метки.

Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл воды, прибавляют 0,25 мл раствора натриевой соли хромотроповой кислоты, охлаждают на ледяной бане и прибавляют 5,0 мл серной кислоты концентрированной. Выдерживают в течение 15 мин и медленно доводят объем раствора водой до 10,0 мл.

Измеряют оптическую плотность раствора сравнения и испытуемого раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 567 нм, используя в качестве раствора сравнения контрольный раствор. Оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения.

Этиленгликоль и диэтиленгликоль. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Натрия азид в воде 50 мкг/мл.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 0,2 г (точная навеска) стандартного образца диэтиленгликоля и около 0,2 г (точная навеска) стандартного образца этиленгликоля, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения используется для идентификации пиков диэтиленгликоля и этиленгликоля.

Пригодность хроматографической системы определяют в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующим уточнением. На хроматограмме раствора сравнения разрешение (R) между пиками диэтиленгликоля и этиленгликоля должно быть не менее 0,9.

Относительное время удерживания соединений. Диэтиленгликоль - 1; этиленгликоль - около 1,1.

Содержание диэтиленгликоля и этиленгликоля в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где S - площадь пика диэтиленгликоля или этиленгликоля на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения;

a₀ - навеска стандартного образца диэтиленгликоля или этиленгликоля, г;

a - навеска субстанции, г;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание диэтиленгликоля или этиленгликоля в стандартном образце, %.

- диэтиленгликоль не более 0,12%;

- этиленгликоль не более 0,28%.

Этиленоксид и диоксан. Определение проводят методом ГХ (анализ равновесного пара, ОФС "Газовая хроматография").

Испытуемый раствор. Около 1,0 г (точная навеска) испытуемой субстанции помещают во флакон для парофазного анализа и прибавляют 1,0 мл воды. Флакон закрывают, и смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Выдерживают 45 минут при 70 °C.

Раствор сравнения А. Около 1,0 г (точная навеска) испытуемой субстанции помещают во флакон для парофазного анализа, прибавляют 0,5 мл 0,002% раствора диоксана и 0,5 мл 0,0002% раствора этиленоксида. Флакон закрывают, и смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Выдерживают 45 минут при 70 °C.

Раствор сравнения Б. 0,5 мл 0,0002% раствора этиленоксида помещают во флакон для парофазного анализа, прибавляют 0,1 мл свежеприготовленного водного раствора ацетальдегида 10 мг/л и 0,1 мл 0,01% раствора диоксана. Флакон закрывают, и смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Выдерживают 45 минут при 70 °C.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б:

- разрешение (R) между пиками ацетальдегида и этиленоксида должно быть не менее 2,0;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пиков этиленоксида и диоксана должно быть не менее 5.

Верификация точности. Для каждой пары инъекций испытуемого раствора и раствора сравнения А рассчитывают разницу в площадях пиков как для этиленоксида, так и для диоксана. Относительное стандартное отклонение полученных из 3 определений значений должно быть не более 15% для этиленоксида и не более 15% для диоксана. Если навески для испытуемого раствора и раствора сравнения отличаются от 1,00 г более, чем на 0,5%, должны быть внесены соответствующие поправки.

Содержание этиленоксида в субстанции в процентах (X_эо) вычисляют по формуле:

где S - площадь пика этиленоксида на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика этиленоксида на хроматограмме раствора сравнения А;

a - навеска субстанции в испытуемом растворе, г;

a₀ - навеска субстанции в растворе сравнения А, г;

m_эо - количество этиленоксида, прибавленного в растворе сравнения А, г.

Содержание диоксана в субстанции в процентах (X_д) вычисляют по формуле:

где S - площадь пика диоксана на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика диоксана на хроматограмме раствора сравнения А;

a - навеска субстанции в испытуемом растворе, г;

a₀ - навеска субстанции в растворе сравнения А, г;

m_д - количество диоксана, прибавленного в растворе сравнения А, г.

- этиленоксид не более 0,0001%;

- диоксан не более 0,001%.

Восстанавливающие вещества. 1,0 г субстанции растворяют при осторожном нагревании в 1,0 мл резорцина раствора 1%. Прибавляют 2,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной. Через 5 мин полученный раствор должен выдерживать сравнение с эталоном R₃ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 1).

Вода. Не более 1,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 2,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. В соответствии с ОФС "Бактериальные эндотоксины.

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора" и "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). 50 мг натрия азида растворяют в 1 л воды.

Испытуемый раствор. Около 0,4 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ.

Стандартный раствор. Около 0,4 г (точная навеска) стандартного образца макрогола 3350 помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы. Время удерживания макрогола 3350 составляет около 8,5 минут.

Пригодность хроматографической системы определяют в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующим уточнением. На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение площади пика макрогола 3350 должно быть не более 1,5% (6 определений).

Содержание макрогола 3350 в субстанции в процентах (А) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика макрогола 3350 на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика макрогола 3350 на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца макрогола 3350, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце макрогола 3350, %.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте.