"ФС.2.1.0134.18. Фармакопейная статья. Метопролол. Метопролола сукцинат"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% метопролола сукцината (C₁₅H₂₅NO₃)₂·C₄H₆O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в метаноле, мало растворим в спирте 96%, очень мало растворим или практически нерастворим в этилацетате.

Подлинность. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца метопролола сукцината.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен выдерживать сравнение с эталоном II (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 7,0 до 7,6 (2% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

1. Неидентифицируемые примеси. Определение проводят методом ТСХ.

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). На дно хроматографической камеры, содержащей смесь метанол - этилацетат 20:80, помещают два стакана с 30 мл аммиака водного в каждом.

Испытуемый раствор. 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл метанола.

Раствор сравнения А. 1 мл испытуемого раствора доводят метанолом до 50 мл. 5 мл полученного раствора доводят метанолом до 50 мл.

Раствор сравнения Б. 5 мл раствора сравнения А доводят метанолом до 10 мл.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (500 мкг), раствора сравнения А (1 мкг) и раствора сравнения Б (0,5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ (предварительное насыщение не менее 1 часа) и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей не менее 3 ч и помещают в камеру с парами йода не менее чем на 15 ч.

Зона адсорбции любой родственной примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%).

Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме раствора сравнения Б четко видна зона адсорбции основного вещества.

Зона адсорбции на линии старта при оценке не учитывается.

2. Примесь C. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Подвижная фаза (ПФ). 3,9 г аммония ацетата растворяют в 810 мл воды, прибавляют 2,0 мл триэтиламина, 3,0 мл фосфорной кислоты концентрированной, 10,0 мл уксусной кислоты ледяной и 146 мл ацетонитрила, перемешивают.

Испытуемый раствор. Около 20,0 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 10,0 мл ПФ.

Раствор сравнения А. 1,5 мг стандартного образца примеси A и 2,5 мг испытуемой субстанции растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до 50,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 10,0 мл.

Примечание.

Примесь A: (2RS)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(этиламино)пропан-2-ол, CAS 109632-08-8;

примесь C: 4-{(2RS)-2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси}бензальдегид, CAS 29122-74-5.

Хроматографируют испытуемый раствор, растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А разрешение (R) между пиками примеси A и метопролола не менее 6,0.

Относительные времена удерживания соединений. Метопролол - 1 (около 7 мин); примесь A - около 0,8; примесь C - около 0,4.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножается на 0,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси C должна быть не более 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%), и пик янтарной кислоты.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола"), с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора" и "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяют в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,64 мг метопролола сукцината (C₁₅H₂₅NO₃)₂·C₄H₆O₄.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.