"ФС.2.1.0108.18. Фармакопейная статья. Кларитромицин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% кларитромицина C₃₈H₆₉NO₁₃ в пересчете на безводное вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим или растворим в метиленхлориде, растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кларитромицина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца кларитромицина (раздел "Родственные примеси").

3. Качественная реакция. Растворяют 3 мг кларитромицина в 2 мл ацетона и прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной. Должно появиться оранжевое окрашивание, быстро переходящее в красное.

Удельное вращение. От -94 до -102 в пересчете на безводное вещество (ОФС "Поляриметрия").

pH. От 8,0 до 10,0 (0,2% суспензия в смеси метанол-вода 1:19, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °C не более 1 сут.

Растворитель. Ацетонитрил-вода 1:1.

Подвижная фаза А (ПФА). Водный раствор калия дигидрофосфата в концентрации 4,76 г/л, доведенный до pH 4,4 фосфорной кислотой, разведенной 10%, или раствором калия гидроксида 45 г/л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. Растворяют 75,0 мг субстанции в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. Растворяют 75,0 мг стандартного образца кларитромицина в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до 50,0 мл.

Раствор сравнения Б. 5,0 мл раствора сравнения А доводят до 100,0 мл растворителем.

Раствор сравнения В. 1,0 мл раствора сравнения Б доводят до 10,0 мл растворителем.

Раствор сравнения Г. Растворяют 15,0 мг стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей в 5,0 мл ацетонитрила и доводят объем водой до 10,0 мл.

Контрольный раствор. Растворитель.

Примечание:

- примесь A: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-3-(гидроксиметил)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 124412-58-4;

- примесь B: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13,14-гептаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 299409-85-1;

- примесь C: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-06-9;

- примесь D: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 101666-68-6;

- примесь E: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,13-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 81103-14-2;

- примесь F: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,12-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 128940-83-0;

- примесь G: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-44-9;

- примесь H: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(N-метилформамидо)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 127140-69-6;

- примесь I: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 118058-74-5;

- примесь J: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-7,12,13-тригидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 13127-18-9;

- примесь K: (1R,2R,5R,6S,7S,8R,9R,11Z)-6-гидрокси-9-метокси-1,5,7,9,11,13-гексаметил-8-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-3,15-диоксабицикло[10.2.1]пентадека-11,13-диен-4-он, CAS 127157-35-1;

- примесь L: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-05-8;

- примесь M: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(гидроксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-43-8;

- примесь N: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадец-11-ен-2,10-дион, CAS 144604-03-5;

- примесь O: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127252-80-6;

- примесь P: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3,4-ди-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-3,14-диэтил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 123967-58-8.

Последовательно хроматографируют контрольный раствор, испытуемый раствор и растворы сравнения Б, В и Г.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б фактор асимметрии пика кларитромицина должен быть не более 1,7; на хроматограмме раствора сравнения Г отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика D и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси D и кларитромицина относительно базовой линии должно быть не менее 3.

Идентификация примесей. Хроматограмма раствора сравнения Г используется для идентификации пиков примесей на хроматограмме испытуемого раствора.

Относительные времена удерживания компонентов. Кларитромицин - 1 (около 11 мин); примесь I - около 0,38; примесь A - около 0,42; примесь J - около 0,63; примесь L - около 0,74; примесь B - около 0,79; примесь M - около 0,81; примесь C - около 0,89; примесь D - около 0,96; примесь N - около 1,15; примесь E - около 1,27; примесь F - около 1,33; примесь P - около 1,35; примесь O - около 1,41; примесь K - около 1,59; примесь G - около 1,72; примесь H - около 1,82.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G - 0,27; примесь H - 0,15.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси должна быть не более двух площадей основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 1,0%), и не более четырех таких пиков должны иметь площадь больше 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,4%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 7 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 3,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,1%), а также пики, появляющиеся до примеси I или после примеси H.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 2,5 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС "Тяжелые металлы", метод 2). Растворяют 1,0 г субстанции в 10 мл смеси вода-диоксан 15:85 и доводят до 20 мл этой же смесью. Стандартный раствор в конечной концентрации 5 мкг/мл получают разбавлением 5,0 мл стандартного раствора свинец-иона концентрации 100 мкг/мл смесью вода очищенная-диоксан (15:85) до 100,0 мл.

Вода. Не более 2,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС "Аномальная токсичность"). Тест-дозы: субстанция, предназначенная для производства лекарственных препаратов для парентерального применения - 2,0 мг активного вещества в 0,5 мл раствора на мышь, внутривенно; субстанция, предназначенная для производства лекарственных препаратов для перорального применения - 30,0 мг активного вещества в 1,0 мл 1% водного раствора желатина на мышь, внутрижелудочно. Срок наблюдения 72 ч.

<*> Бактериальные эндотоксины. Норма должна быть указана в нормативном документе производителя.

<*> Контроль по показателю качества "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими уточнениями: последовательно хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения А.

Содержание кларитромицина C₃₈H₆₉NO₁₃ в субстанции в пересчете на безводное вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кларитромицина на хроматограмме раствора сравнения А;

a₁ - навеска субстанции, г;

a₀ - навеска стандартного образца кларитромицина, г;

W - суммарное содержание воды в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце кларитромицина, %.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.