"ФС.2.1.0109.18. Фармакопейная статья. Клемастина фумарат. Клемастин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% клемастина фумарата C₂₁H₂₆ClNO·C₄H₄O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 70%, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в воде.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца клемастина фумарата.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Вода-муравьиная кислота-диизопропиловый эфир 4:20:56.

Испытуемый раствор. 40 мг субстанции растворяют в 2,0 мл спирта 70%.

Раствор сравнения. 50 мг фумаровой кислоты растворяют в 10,0 мл спирта 96%.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (100 мкг) и раствора сравнения (25 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 - 105 °C в течение 30 мин и опрыскивают 1,6% водным раствором калия перманганата, высушивают на воздухе.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

<*> Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей").

pH. От 3,2 до 4,2 (1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 10 мл воды, ОФС "Ионометрия").

Удельное вращение. От +15,0 до +18,0 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС "Поляриметрия").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор pH 7,1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфатный буферный раствор pH 7,1-ацетонитрил 40:60.

Фосфатный буферный раствор pH 7,1. К 19 мл 13,8% раствора натрия дигидрофосфата моногидрата прибавляют 68 мл 8,9% раствора динатрия гидрофосфата дигидрата и 913 мл воды.

Смесь растворителей. Вода-ацетонитрил 80:20.

Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 30 мл смеси растворителей и доводят объем раствора смесью растворителей до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до 20,0 мл.

Раствор сравнения Б. Содержимое флакона стандартного образца клемастина для проверки пригодности системы, содержащего примесь B, растворяют в 1,0 мл смеси растворителей.

Примечание. Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками клемастина и примеси B должно быть не менее 2,0.

Идентификация примесей. Хроматограмма, поставляемая со стандартным образцом клемастина для проверки пригодности системы, и хроматограмма раствора сравнения Б используются для идентификации пика примеси B.

Относительные времена удерживания соединений. Клемастин - 1 (около 17 мин); фумаровая кислота - около 0,1; примесь B - около 0,9.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А.

- любая единичная - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,2%.

Не учитывают примеси, составляющие менее 0,05% и пик фумаровой кислоты.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 175 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора" и "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,35 г (точная навеска) субстанции растворяют в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 46,00 мг клемастина фумарата C₂₁H₂₆ClNO·C₄H₄O₄.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.