Основные ссылки

На правах рекламы:

Произвольная ссылка:

Описание

Источник публикации

М.: "Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание", Том III, 2018

Примечание к документу

Документ утратил силу с 01.09.2023 в связи с введением в действие ФС.2.1.0049, утв. Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018.

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте /template/go.php?url=https://femb.ru/ по состоянию на 18.12.2018 и разделен в Информационном банке на отдельные фармакопейные статьи.

Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0213-07.

Название документа

"ФС.2.1.0049.18. Фармакопейная статья. Азитромицина дигидрат. Азитромицин"

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)

("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

"ФС.2.1.0049.18. Фармакопейная статья. Азитромицина дигидрат. Азитромицин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Азитромицина дигидрат

Азитромицин

Azithromycini dihydricum

ФС.2.1.0049.18

Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0213-07

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-

-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-

-D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он,дигидрат

C₃₈H₇₂N₂O₁₂·2H₂O

М.м. 785,0

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% азитромицина C₃₈H₇₂N₂O₁₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

1 мкг C₃₈H₇₂N₂O₁₂ азитромицина соответствует специфической активности, равной одной единице действия (ЕД).

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и спирте 96%, практически нерастворим в воде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения соответствует спектру стандартного образца азитромицина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец азитромицина растворяют в минимальном объеме метанола, выпаривают досуха на водяной бане, сушат в вакууме при температуре 80 °C в течение 30 мин и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца ("Количественное определение").

Удельное вращение. От -45 до -49 в пересчете на безводное, не содержащее органических растворителей вещество (2% раствор субстанции в этаноле, ОФС "Поляриметрия").

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 50 мл этанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей").

pH. От 9,0 до 11,0 (0,1 г субстанции растворяют в 25 мл метанола и доводят объем водой до 50 мл, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворитель. 1,73 г аммония дигидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 10,0 раствором аммиака концентрированного 25% и доводят объем раствора водой до 1 л. Смешивают 35 объемов полученного раствора, 30 объемов ацетонитрила и 35 объемов метанола.

Подвижная фаза А (ПФА). 1,80 г динатрия гидрофосфата безводного растворяют в 800 мл воды, доводят pH раствора до 8,9 раствором фосфорной кислоты разведенной 10% или раствором натрия гидроксида 10% и доводят объем раствора водой до 1 л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил - метанол 75:25.

Испытуемый раствор. Около 0,2 г субстанции растворяют в растворителе и доводят объем раствора до 25 мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона со стандартным образцом азитромицина для проверки пригодности хроматографической системы растворяют в 1,0 мл растворителя при обработке в ультразвуковой бане в течение 5 мин.

Раствор для идентификации пиков. 8 мг стандартного образца азитромицина для идентификации пиков растворяют в 1,0 мл растворителя.

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,46 см с эндкепированным октадецилсилил аморфным кремнеорганическим полимером для масс-спектрометрии, 5 мкм;
Температура колонки	60 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	10 мкл;

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Режим
0 - 25			Линейный градиент
25 - 30			Линейный градиент
30 - 80			Линейный градиент
80 - 81			Линейный градиент
81 - 93	50	50	Изократический

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор для идентификации пиков, раствор для проверки пригодности хроматографической системы и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси J и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси J и примеси F относительно базовой линии должно быть не менее 1,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используются хроматограммы раствора для проверки пригодности хроматографической системы и раствора для идентификации пиков.

Относительное время удерживания соединений. Относительное время удерживания (RRT) приведено в таблице.

Сокращенное название	Химическое название по ИЮПАК	CAS	RRT
Примесь A	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,8,10,12,14-пентаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	76801-85-9	Около 0,83
Примесь B	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-4,10-Дигидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	307974-61-4	Около 1,31
Примесь C	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	620169-47-3	Около 0,73
Примесь D	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-14-гидроксиметил-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12-пентаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	612069-26-8	Около 0,54
Примесь E	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(3-Амино-3,4,6-тридезокси--D-ксило-гексопиранозил)окси]-3,4,10-тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	612069-27-9	Около 0,43
Примесь F	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(N-метилформамидо)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	612069-28-0	Около 0,51
Примесь G	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(4,N-диметилбензол-1-сульфонамидо)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	612069-31-5	Около 1,36
Примесь H	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(3-(4-Ацетамидо-N-метилбензол-1-сульфонамидо)-3,4,6-тридезокси--D-ксило-гексопиранозил]окси}-3,4,10-тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	612069-30-4	Около 0,79
Примесь I	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	172617-84-4	Около 0,61
Примесь J	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10,13-Тетрагидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	117693-41-1	Около 0,54
Примесь L	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметилоксо--азанил)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	90503-06-3	Около 0,29
Примесь M	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[(3,4,6-тридезокси-3-формамидо--D-ксило-гексопиранозил)окси]-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	765927-71-7	Около 0,37
Примесь N	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[(3,4,6-тридезокси-3-оксо--D-ксило-гексопиранозил)окси]-2-этил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	612069-25-7	Около 0,76
Азитромицин			1,00
Примесь O	(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-3,4,10-Тригидрокси-13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил--L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-2-пропил-11-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)--D-ксило-гексопиранозил]окси}-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он	763924-54-5	Около 1,23
Примесь P	Неизвестная структура		Около 0,92

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты:

Примесь	F	G	H	L	M	N
Поправочный коэффициент	0,3	0,2	0,1	2,3	0,6	0,7

Для остальных примесей поправочный коэффициент принимается равным 1,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0%);

- площадь пика примеси G должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- исправленная площадь пика любой другой идентифицированной примеси (кроме примесей D, G и J) должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);

- суммарная площадь пиков примесей D и J должна быть не более 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- суммарная исправленная площадь пиков всех примесей должна быть не более трехкратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1%), а также пики, элюируемые перед примесью L и после примеси B.

Вода. Не менее 4,0% и не более 6,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,0025%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС "Аномальная токсичность"). Тест-доза 50 мг субстанции, суспендированной в 1 мл 1% желатина, перорально. Срок наблюдения 7 суток.

Контроль проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для перорального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворитель. 6,7 г дикалия гидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 8,0 фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем водой до 1 л. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Подвижная фаза (ПФ). 6,7 г дикалия гидрофосфата растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 11,0 раствором калия гидроксида 10% и доводят объем водой до 1 л. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Испытуемый раствор. Около 50 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 2 мл ацетонитрила, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца азитромицина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 2 мл ацетонитрила, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 5 мг субстанции и 5 мг стандартного образца примеси A азитромицина растворяют в 0,5 мл ацетонитрила и доводят растворителем до 10 мл.

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,46 см с октадецилсилил винил полимером для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, стандартный и испытуемый растворы.

Время удерживания пика азитромицина составляет около 10 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R) между пиками азитромицина и примеси A должно быть не менее 3,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика азитромицина должно быть не более 2,0% (не менее 5 определений).

Содержание азитромицина C₃₈H₇₂N₂O₁₂ в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) рассчитывают по формуле:

где S₁ - площадь пика азитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика азитромицина на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца азитромицина, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание азитромицина C₃₈H₇₂N₂O₁₂ в стандартном образце азитромицина, %.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Вернуться в "Каталог нормативных документов"

Источник информации: https://internet-law.ru/documents/prod/gosudarstvennaya-farmakopeya/7/fs_2_79448.html

На эту страницу сайта можно сделать ссылку:

На правах рекламы:

Разработка сайта
ArtStyle Group

Полное меню

Основные ссылки

Вернуться в "Каталог нормативных документов"