"ФС.2.1.0053.18. Фармакопейная статья. Аминофиллин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III")

1,3-Диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион-этилендиамин (2/1)

Содержит не менее 84,0% и не более 87,4% теофиллина C₇H₈N₄O₂ и не менее 13,5% и не более 15,0% этилендиамина C₂H₈N₂ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический, иногда гранулярный порошок со слабым аммиачным запахом, гигроскопичен. На воздухе поглощает диоксид углерода в результате чего уменьшается растворимость.

Растворимость. Растворим в воде (раствор при поглощении диоксида углерода мутнеет), очень мало растворим спирте 96%.

Подлинность. 1,0 г субстанции растворяют в 10 мл воды, прибавляют по каплям и при перемешивании 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой, высушивают при температуре от 100 до 105 °C до постоянной массы и используют в испытаниях 1 и 2.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца теофиллина.

2. Температура плавления остатка должна быть от 270 до 274 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

3. Качественная реакция. 0,1 г субстанции растворяют в 3 мл воды. К полученному раствору прибавляют 0,2 мл 10% раствора меди(II) сульфата. Должно появиться яркое фиолетовое окрашивание.

4. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,001% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 250 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 270 +/- 2 нм.

<*> Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды, свободной от диоксида углерода, приготовленный в закрытой емкости, должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей"). Испытание проводят сразу после приготовления раствора.

<*> Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", не должна превышать эталон GY₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей").

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Прозрачность раствора", "Цветность раствора" и "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

pH. От 8,0 до 9,5 (4% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3). Допускается нагрев на водяной бане до 50 °C и использование ультразвуковой ванны до полного растворения субстанции.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - раствор натрия ацетата 1,36 г/л в 0,5% (о/о) растворе уксусной кислоты ледяной 7:93.

Испытуемый раствор. Около 47 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 20,0 мл ПФ.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора разбавляют ПФ до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 10,0 мл.

Раствор сравнения Б. 10 мг стандартного образца теобромина растворяют в ПФ, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и разбавляют ПФ до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 10,0 мл.

На хроматограмме раствора сравнения Б относительные времена удерживания компонентов: теобромин - около 0,6, теофиллин - 1,0 (около 6 мин).

Пригодность хроматографической системы: на хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками теобромина и теофиллина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- сумма площадей всех пиков примесей не должна превышать площадь пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Вода. Не более 4,5% (ОФС "Определение воды"). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола") с использованием эталонного раствора I.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,7 ЕЭ на 1 мг активного вещества субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

1. Этилендиамин. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 30 мл воды и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор - 0,1% раствор бромкрезолового зеленого (синего)).

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 3,005 мг этилендиамина C₂H₈N₂.

2. Теофиллин. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,2 г (точная навеска) субстанции высушивают при температуре 135 +/- 5 °C до постоянной массы. Остаток растворяют при нагревании в 100 мл воды, раствор кипятят 1 мин, охлаждают, прибавляют 20 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления синего окрашивания (индикатор - 0,1% спиртовой раствор бромтимолового синего).

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг теофиллина C₇H₈N₄O₂.

Хранение. В защищенном от света месте.