"ОФС.1.2.1.0026.18. Общая фармакопейная статья. Определение содержания общего органического углерода в воде для фармацевтического применения"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том I")

Настоящая общая фармакопейная статья предназначена для количественного определения содержания общего органического углерода в воде для фармацевтического применения. Общий органический углерод, присутствует в воде в виде органических соединений в растворенном и нерастворенном состоянии и является показателем ее качества. Определение содержания общего органического углерода также проводится для оценки чистоты технологического оборудования, используемого при производстве лекарственных препаратов для фармацевтического применения.

В настоящей общей фармакопейной статье применяются следующие термины и определения:

Общий углерод, ОУ - углерод, присутствующий в воде в виде органических и неорганических соединений, включая элементарный углерод;

Общий неорганический углерод, ОНУ - углерод, присутствующий в воде в виде неорганических соединений: карбонатов, гидрокарбонатов, элементарного углерода, диоксида углерода (IV), оксида углерода (II), цианатов, цианидов и тиоцианатов;

Общий органический углерод, ООУ - углерод, присутствующий в воде в виде органических соединений в растворенном и нерастворенном состоянии.

Для определения общего органического углерода должно использоваться аттестованное оборудование - анализаторы ООУ, подключенное к производственной линии или работающее в автономном режиме. Оборудование должно быть зарегистрировано в государственном реестре средств измерений России. В инструкции по эксплуатации прибора должен быть указан предел обнаружения ООУ.

Общий принцип работы анализаторов ООУ основан на полном окислении органических соединений углерода, находящихся в исследуемом образце воды до образования углерода диоксида с последующим измерением его количества и вычислением концентрации ООУ в исследуемом образце воды.

Анализаторы, предназначенные для определения общего органического углерода должны различать общий органический углерод (ООУ) и общий неорганический углерод (ОНУ). Поддерживание низкого уровня ООУ в воде, предназначенной для фармацевтического применения позволяет обеспечить низкое содержание эндотоксинов, что является индикатором роста микроорганизмов.

Анализаторы ООУ, работающие в режиме on-line, могут непрерывно функционировать в автоматическом режиме путем подключения к информационной системе. Должна проводиться регулярная проверка работы анализаторов в соответствии с инструкцией по эксплуатации оборудования.

Установление градуировочной характеристики анализатора углерода, выражающей зависимость площади или высоты сигнала от содержания углерода в пробе воды, проводят в соответствии с инструкцией по эксплуатации анализатора углерода.

Методика определения ООУ должна быть валидирована. Анализ воды для фармацевтического применения включает обработку образца кислотой и окисление до углерода диоксида, с последующим измерением количества углерода.

Процедура определения общего органического углерода проходит по общей схеме в три основных этапа:

1. Подкисление и продувка пробы для удаления неорганического углерода (ОНУ). Пробу подкисляют, как правило, 2 М раствором, хлористоводородной кислоты до значения pH 2 - 3. Обработка кислотой проводится для устранения углерода неорганического происхождения (ОНУ). При этом карбонаты и гидрокарбонаты образуют углерода диоксид, который удаляют путем продувания воздухом в виде CO₂.

2. Окисление оставшегося органического углерода до углерода диоксида. C_орг + O₂ (окислительный агент) = CO₂. Окисление CO₂ в анализаторах ООУ может проводиться несколькими способами:

Термическое окисление:

- окисление проходит через прямое высокотемпературное сгорание при температуре от 800 до 1300 °C в присутствии катализаторов селена оксида или платины (Pt). Этот вид разложения эффективен для разрушения любого типа связей;

- каталитического окисления при температуре ~ 680 °C в токе кислородсодержащего газа до углерода диоксида с использованием детектора инфракрасного излучения; Ультрафиолетовое облучение (УФ) (фотоокисление). Ультрафиолетовое облучение (УФ) обычной интенсивности при длине волны 254 нм или при длине волны 185 нм.

Примечание

Использование для окисления УФ-излучения с длиной волны 185 нм обеспечивает количественное окисление компонентов пробы даже без добавления калия персульфата.

Термохимическое окисление с добавлением калия персульфата.

Регистрация ООУ осуществляется методом кондуктометрии или методом инфракрасной спектроскопии на максимальной полосе поглощения углерода диоксида, имеющего уникальную характеристическую полосу поглощения в инфракрасном диапазоне. Преимущество методики инфракрасной спектроскопии заключается в возможности точно настроить анализатор на полосу поглощения CO₂, в результате исключается влияние мешающих веществ и представляется возможность напрямую измерить уровень ООУ, получаемого в процессе окисления.

Порядок проводимых измерений должен быть указан в инструкции по эксплуатации прибора. Как правило, измерения проводятся в следующей последовательности: раствор для проверки пригодности системы, стандартный раствор для определения чувствительности прибора, калибровочные растворы для установления градуировочных характеристик в соответствии с инструкцией по эксплуатации прибора и далее испытуемый образец воды. Все измерения фиксируются с помощью программного обеспечения ООУ-анализатора.

Первый вариант. Содержание ООУ вычисляется по результатам прямого измерения уровня ООУ или по разнице содержания общего углерода (ОУ) и общего неорганического углерода (ОНУ) с помощью программного обеспечения к анализатору углерода:

Второй вариант. Измеряют содержание ООУ на максимальной полосе поглощения углерода оксида методом инфракрасной спектроскопии.

Может быть использован другой подходящий валидированный метод, указанный в нормативной документации.

Испытуемый раствор выдерживает испытание, если значение ООУ испытуемого образца воды для фармацевтического применения не превышает значения разницы между показателями стандартного раствора (например, сахарозы), и воды, используемой в испытаниях для определения ООУ.

Примечания

Вода, используемая для определения ООУ. Вода для определения ООУ (ООУ_вода) должна соответствовать следующим требованиям: электропроводность - не более 1,0 мкСм при температуре 25 °C; содержание общего органического углерода - не более 0,1 мг/л.

ООУ воду используют для приготовления стандартных, калибровочных растворов, растворов для проверки пригодности системы.

Испытуемые образцы. Испытуемые образцы воды для определения ООУ отбирают в асептических условиях, используя емкости из воздухонепроницаемого материала с плотным укупориванием, оставляя минимальное воздушное пространство непосредственно перед проведением испытания.

Подготовка посуды. Методика подготовки лабораторной посуды, с применением средств, гарантирующих обеспечение удаления органических примесей должна быть изложена в нормативной документации с описанием приготовления моющего средства. Заключительное ополаскивание вымытой посуды проводят водой, используемой для определения ООУ.

Стандартный раствор. Должен содержать 0,5 мг/л углерода. Стандартный раствор готовят из раствора легкоокисляющегося вещества в ООУ воде с такой концентрацией, чтобы чувствительность прибора соответствовала измеряемому пределу содержания ООУ (например, самое легкоокисляющееся вещество - сахароза). Методика приготовления стандартного раствора должна быть изложена в нормативной документации.

Раствор для проверки пригодности системы. Должен содержать 0,5 мг/л углерода. Раствор готовят, по методике, указанной в инструкции по эксплуатации прибора, с использованием трудно окисляющегося вещества в ООУ воде (например, п-бензохинона).

Проверка пригодности системы. Проводят испытания следующих растворов: воды, используемой для определения ООУ (ООУ вода), стандартного раствора (Р ст.) и раствора для проверки пригодности системы (Р сист.). Далее рассчитывают относительную эффективность отклика (чувствительность) прибора (Э отн.) в процентах по следующей формуле:

На основании полученных результатов система считается пригодной, если эффективность отклика прибора составляет не менее 85% и не более 115% от теоретического отклика.

Калибровочные растворы. Готовят соответствующие калибровочные и другие растворы, указанные в инструкции по эксплуатации прибора для регулирования калибровки прибора в автоматическом режиме.