"ФС.2.1.0687. Фармакопейная статья. Цетиризина дигидрохлорид. Цетиризин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 N 120)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2-{4-[(RS)-Фенил(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)уксусной кислоты дигидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% цетиризина дигидрохлорида C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца цетиризина дигидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию A на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 1,2 до 1,8 (5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Серная кислота разведенная 9,8% - вода - ацетонитрил 4:66:930.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом цетиризина для идентификации пиков, содержащем примеси B, C, D, E и F, растворяют в 5,0 мл ПФ.

Раствор для идентификации примеси A. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца цетиризина дигидрохлорида и 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 1-[(RS)-фенил(4-хлорфенил)метил]пиперазин [303-26-4].

Примесь B: {4-[(RS)-фенил(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота [113740-61-7].

Примесь C: (2-{4-[(RS)-фенил(2-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)уксусная кислота [83881-59-8].

Примесь D: 1,4-бис[фенил(4-хлорфенил)метил]пиперазин [346451-15-8].

Примесь E: [2-(2-{4-[(RS)-фенил(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}этокси)этокси]уксусная кислота [682323-77-9].

Примесь F: {2-[4-(дифенилметил)пиперазин-1-ил]этокси}уксусная кислота [83881-53-2].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Цетиризин - 1 (около 18 мин); примесь D - около 0,3; примесь B - около 0,7; примесь C - около 0,8; примесь E - около 1,4; примесь F - около 1,8; примесь A - около 1,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, C, D, E и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу цетиризина для идентификации пиков. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора для идентификации примеси A.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и цетиризина должно быть не менее 5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A - 0,7; примесь C - 1,9; примесь D - 0,6; примесь E - 1,3; примесь F - 1,9.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E и F не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси вода - ацетон 30:70 и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") по второму перегибу на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 15,39 мг цетиризина дигидрохлорида C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.