"ФС.2.1.0685. Фармакопейная статья. Фамотидин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 N 120)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-[({2-[(Диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]-N'-сульфамоилпропанимидамид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% фамотидина C₈H₁₅N₇O₂S₃ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок или кристаллы.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в уксусной кислоте ледяной, очень мало растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в этилацетате.

<*> Растворяется в разбавленных растворах минеральных кислот.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фамотидина.

Если спектры различаются, 0,1 г субстанции и 0,1 г фармакопейного стандартного образца фамотидина по отдельности суспендируют с 5 мл воды, нагревают до кипения, охлаждают до комнатной температуры, при необходимости инициируют кристаллизацию стеклянной палочкой, фильтруют, промывают кристаллы 2 мл холодной воды, высушивают при температуре 80 °C в течение 1 ч при остаточном давлении не более 670 Па и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,2 г субстанции в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной 5%, нагревая при необходимости до 40 °C. Полученный раствор должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 1,882 г натрия гексансульфоната в 950 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой до 3,50. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол - ацетонитрил - буферный раствор 6:94:900.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 12,5 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца фамотидина для проверки пригодности системы, содержащего примеси A, B, C, D, F и G, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь A: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропанимидамид [124646-10-2].

Примесь B: 3,5-бис{2-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]этил}-4H-,2,4,6-тиатриазин-1,1-дион [89268-62-2].

Примесь C: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]-N-сульфамоилпропанамид [106433-44-7].

Примесь D: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропанамид [76824-16-3].

Примесь E: 2,2'-{дисульфандиилбис[метилен(1,3-тиазол-4,2-диил)]}дигуанидин [129083-44-9].

Примесь F: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропановая кислота [107880-74-0].

Примесь G: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]-N-цианопропанимидамид [76823-97-7].

Примесь H: ({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)карбамимидотиоат [106649-96-1].

Примесь I: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфинил]-N-сульфамоилпропанамид [1020719-36-1].

Примесь J: метил{3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропаноат} [76824-14-1].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фамотидин - 1 (около 21 мин); примесь D - около 1,1; примесь C - около 1,2; примесь G - около 1,4; примесь F - около 1,5; примесь A - около 1,6; примесь B - около 2,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей A, B, C, F и G используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу фамотидина для проверки пригодности системы, и хроматограмму раствора для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками фамотидина и примеси D должно быть не менее 3,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A - 1,9; примесь B - 2,5; примесь C - 1,9; примесь F - 1,7; примесь G - 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей C и D не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика каждой из примесей A, B, F и G не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 80 °C и остаточном давлении не более 670 Па.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией фамотидина 10 мг в 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М. Для проведения анализа исходный раствор разводят буферным раствором и водой для БЭТ.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,87 мг фамотидина C₈H₁₅N₇O₂S₃.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.