"ФС.2.1.0354. Фармакопейная статья. Фонтурацетам"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-[(4RS)-2-Оксо-4-фенилпирролидин-1-ил]ацетамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% фонтурацетама C₁₂H₁₄N₂O₂ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым или коричневатым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96%, полиэтиленгликоле 400 и хлороформе, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фонтурацетама.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в смеси спирт 96% - хлористоводородной кислоты раствор 1 М 9:1 и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью спирт 96% - хлористоводородной кислоты раствор 1 М 9:1 до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 380 нм должен иметь максимум при 258 нм, минимум при 240 нм и плечо в интервале от 251 до 257 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 130 до 133 °C (ОФС "Температура плавления").

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном BY₆ или Y₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 5,5 до 7,5 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Трифторуксусная кислота - вода 1:999.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,2 г субстанции, прибавляют 25 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца примеси 3. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси 1, 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси 2, растворяют в 20 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца фонтурацетама, растворяют в 5 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 мл стандартного раствора и 0,2 мл раствора стандартного образца примеси 3 и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь 1: (4RS)-4-фенилпирролидин-2-он [1198-97-6].

Примесь 2: 2-[(4RS)-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил]уксусная кислота [67118-34-7].

Примесь 3: (3RS)-4-амино-3-фенилбутановая кислота [1078-21-3].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фонтурацетам - 1 (около 13 мин); примесь 3 - около 0,5; примесь 2 - около 1,08; примесь 1 - около 1,12.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика фонтурацетама должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси 3 и фонтурацетама должно быть не менее 10;

- разрешение (R_S) между пиками примеси 2 и примеси 1 должно быть не менее 1,5;

- фактор асимметрии пика (A_S) примеси 1, примеси 2 и примеси 3 должен быть не более 1,5 для каждого;

- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков примеси 1, примеси 2 и примеси 3 должно быть не более 5,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси 1 умножают на 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей 1 и 2 не должна превышать площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика примеси 3 не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, регистрируемые на хроматограмме ПФ и пики, площадь которых составляет менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 50 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца фонтурацетама. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фонтурацетама, прибавляют 50 мл воды и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца фонтурацетама и испытуемый раствор.

Содержание фонтурацетама C₁₂H₁₄N₂O₂ в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика фонтурацетама на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора стандартного образца фонтурацетама;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца фонтурацетама, мг;

W - потеря в массе при высушивании, %;

P - содержание фонтурацетама в фармакопейном стандартном образце фонтурацетама, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.